Митикайд® (Мидостаурин) · Капсулы 25 Миллиграмм
Фармакокинетические взаимодействия
Препарат Митикайд подвергается экстенсивному метаболизму в печени, в основном за счет ферментов CYP3A4, которые либо индуцируются, либо ингибируются рядом сопутствующих лекарственных средств. По данным in vivo и in vitro, мидостаурин и/или его метаболиты обладают потенциалом ингибировать и индуцировать ферменты CYP. Таким образом, препарат Митикайд может подвергаться влиянию или вызывать лекарственное взаимодействие in vivo.
В таблицах 1, 2, 3 и 4 показано среднее геометрическое соотношение (GMR) фармакокинетических значений, относящихся к пероральному приему мидостаурина с различными сопутствующими препаратами, с 90%-ми доверительными интервалами (ДИ).
Данные in vivo
Влияние других лекарственных препаратов на Митикайд
Лекарственные препараты или вещества, о которых известно, что они влияют на активность CYP3A4, могут влиять на концентрацию мидостаурина в плазме и, следовательно, на безопасность и/или эффективность препарата Митикайд.
Таблица 1. Взаимодействие мидостаурина с другими лекарственными
препаратами, влияющими на активность CYP3A4
Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования)
Влияние на концентрацию мидостаурина GMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия)
Рекомендации по одновременному применению
Инфекционные заболевания
Мидостаурин (50 мг однократная доза [день 6])
Кетоконазол(400 мг с 1 по 10 день)
Мидостаурин
Cmax: 1,83 (1,632,05)
AUC0-t: 6,10 (4,967,51)
AUCinf: 10,42 (7,4614,56)
(ингибирование CYP3A4)
Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию мидостаурина в крови.
В исследовании с участием 36 здоровых добровольцев одновременное введение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола до достижения равновесного состояния с однократной дозой препарата Митикайд приводило к значительному увеличению экспозиции мидостаурина (увеличение C max в 1,8 раза и 10-кратное увеличение AUCinf).
Исследование Фазы II у пациентов с ОМЛ показало, что одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 итраконазола (N = 7) с мидостаурином увеличивает равновесную Cmin в 2,09 раза.
В индукционной фазе базового исследования ОМЛ (А2301), в котором 62 % пациентов получали мидостаурин одновременно с сильными ингибиторами CYP3A4, одновременное назначение сильных ингибиторов CYP3A4 приводило к увеличению экспозиции мидостаурина (Cmin) в 1,44 раза.
На основании данных базового исследования и с учетом зависимости фармакокинетики мидостаурина от времени клиническая значимость взаимодействия сильных ингибиторов CYP3A4 с экспозицией мидостаурина кажется ограниченной. Коррекция дозы не рекомендуется.
Однако необходима осторожность при одновременном назначении с мидостаурином лекарственных средств, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4, таких как, помимо прочего, противогрибковые препараты (например, кетоконазол), некоторые противовирусные препараты (например, ритонавир), макролидные антибиотики (например, кларитромицин) и нефазодон. Следует рассмотреть возможность применения лекарственных препаратов с низким ингибирующим действием на CYP3A4. В ситуациях, когда удовлетворительных терапевтических альтернатив не существует, пациентов следует тщательно контролировать на предмет токсичности, связанной с мидостаурином.
Мидостаурин (1 курс — 100 мг два раза в сутки в дни 1–2; 50 мг два раза в сутки в дни 3–21; 50 мг два раза в сутки в дни 22–28)
Итраконазол(100 мг два раза в сутки в дни 22–28 цикла 1)
Мидостаурин
Cmin *: 2,09
Cmax *: 1,49
AUCtau*: 1,63
(Ингибирование CYP3A4)
Мидостаурин (50 мг однократная доза [день 9])
Рифампицин (600 мг один раз в сутки в течение 14 дней)
Мидостаурин
Cmax: 0,27 (0,230,31)
AUClast: 0,06 (0,050,07)
AUCinf: 0,06 (0,050,07)
(Индукция CYP3A4)
Сильные индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию мидостаурина в плазме.
В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг в день) снижало Cmax мидостаурина на 73 % и AUCinf на 96 % в равновесном состоянии после всего лишь однократного приема мидостаурина. Оба метаболита — CGP62221 и CGP52421 — оказывали схожее действие.
Следует избегать одновременного применения препарата Митикайд и сильных индукторов CYP3A4 (таких как карбамазепин, рифампицин, зверобой продырявленный).
Влияние препарата Митикайд на другие лекарственные средства
Таблица 2. Взаимодействие мидостаурина с субстратами ферментов CYP
Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования)
Влияние на концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средствGMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия)
Рекомендации по одновременному применению
Неврология/Психиатрия
Бупропион (75 мг, однократная доза)
Мидостаурин (50 мг дважды в сутки)
Бупропион:
Cmax: 0,45 (0,370,54)
AUClast: 0,51 (0,480,55)
AUCinf: 0,52 (0,480,56)
(слабая индукция CYP2B6)
У здоровых добровольцев одновременное введение однократной дозы бупропиона (субстрат CYP2B6) и многократных доз мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии снижало AUCinf и AUC бупропиона на 48 и 49 % соответственно и Cmax на 55 % по сравнению с применением только бупропиона. Это свидетельствует о том, что мидостаурин является слабым индуктором CYP2B6.
Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2B6, следует применять с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином, при этом для поддержания оптимальной экспозиции может потребоваться коррекция дозы.
Мидазолам (4 мг однократная доза)
Мидостаурин (50 мг дважды в сутки)
Мидазолам
Cmax: 1,10 (0,951,28)
AUClast: 0,96 (0,861,08)
AUCinf: 0,97 (0,861,09)
(Нет существенного влияния на субстраты CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия нет.)
У здоровых добровольцев одновременное введение однократной дозы мидазолама (субстрат CYP3A) и многократных доз мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии снижало AUCinf и AUClast бупропиона на 3 и 4 % соответственно и увеличивало Cmax на 10 % по сравнению с применением только мидазолама.
Мидостаурин не оказывает ни ингибирующего, ни индуцирующего действия на субстраты CYP3A.
Нарушения со стороны дыхательной системы
Декстрометорфан (60 мг однократная доза)
Мидостаурин (100 мг однократная доза)
Декстрометорфан
Cmax: 0,716 (0,5890,871)
AUClast: 0,872 (0,7111,07)
AUCinf: 0,869 (0,7111,06)
(Нет ингибирующего влияния на CYP2D6. Клинически значимого взаимодействия нет.)
У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы декстрометорфана (субстрат CYP2D6) с однократной дозой мидостаурина (100 мг) не приводило к увеличению экспозиции декстрометорфана (снижение AUC на 13 % и снижение Cmax на 28 %) по сравнению с применение только декстрометорфана.
Мидостаурин не оказывает ингибирующего действия на CYP2D6, и возникновение клинически значимого лекарственного взаимодействия между мидостаурином и субстратами CYP2D6 маловероятно.
Метаболизм и эндокринология
Пиоглитазон (30 мг однократная доза)
Мидостаурин (50 мг дважды в сутки)
Пиоглитазон
Cmax: 0,90 (0,781,03)
AUClast: 0,94 (0,871,00)
AUCinf: 0,94 (0,881,01)
(клинически значимого взаимодействия нет)
У здоровых добровольцев одновременное введение однократной дозы пиоглитазона (субстрат CYP2C8) и многократных доз мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии не приводило к клинически значимому снижению экспозиции пиоглитазона (снижение на 6 % AUCinf и AUClast и снижение Cmax на 10 %) по сравнению с применением только пиоглитазона.
Клинически значимое лекарственное взаимодействие между мидостаурином и субстратами CYP2C8 маловероятно.
Таблица 3. Взаимодействие мидостаурина с субстратами транспортеров
Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования)
Влияние на концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средствGMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия)
Рекомендации по одновременному применению
Кардиология
Розувастатин (10 мг однократная доза)
Мидостаурин (100 мг однократная доза)
Розувастатин
Cmax: 2,01 (1,732,32)
AUClast: 1,48 (1,331,64)
AUCinf: 1,37 (1,181,59)
(слабое ингибирование BCRP)
У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы розувастатина (субстрат BCRP) с однократной дозой мидостаурина (100 мг) увеличивало AUCinf и AUClast розувастатина на 37 и 48 % соответственно; Cmax увеличивалась примерно вдвое (в 2,01 раза) по сравнению с применением только розувастатина. Это свидетельствует о том, что мидостаурин оказывает слабый ингибирующий эффект на субстраты BCRP.
Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами транспортера BCRP, следует применять с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином, при этом для поддержания оптимальной экспозиции может потребоваться коррекция дозы.
Дигоксин (0,25 мг однократная доза)
Мидостаурин (100 мг однократная доза)
Дигоксин
Cmax: 1,20 (1,001,43)
AUClast: 1,21 (1,141,29)
AUCinf: 1,23 (1,161,31)
(клинически значимого взаимодействия нет)
У здоровых добровольцев одновременное применение однократной дозы дигоксина (субстрат P-gp) с однократной дозой мидостаурина (100 мг) увеличивало AUCinf и AUClast дигоксина на 23 и 21 % соответственно; Cmax увеличивалась на 20 % по сравнению с применением только дигоксина. Это свидетельствует о том, что мидостаурин оказывает слабый ингибирующий эффект на субстраты P-gp.
Клинически значимое лекарственное взаимодействие между мидостаурином и субстратами P-gp маловероятно.
Таблица 4. Взаимодействие мидостаурина и оральных гормональных контрацептивов
Действующее вещество по терапевтической области (режим дозирования)
Влияние на концентрацию одновременно принимаемых лекарственных средствGMR (90 % ДИ)(возможный механизм взаимодействия)
Рекомендации по одновременному применению
Женское здоровье
Монофазный оральный контрацептив:
этинилэстрадиол (30 мкг) + левоноргестрел (150 мкг)
Мидостаурин (50 мг дважды в сутки)
Этинилэстрадиол
Cmax: 1,26 (1,171,36)
AUClast: 1,10 (1,011,21)
AUCinf: 1,07 (0,961,20)
Левоноргестрел
Cmax: 1,19 (1,101,30)
AUClast: 1,42 (1,311,53)
AUCinf: 1,29 (1,191,41)
Клинически значимого взаимодействия нет.
У здоровых женщин не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между многократными дозами мидостаурина (50 мг два раза в сутки) в равновесном состоянии и оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Следовательно, не ожидается, что при одновременном применении мидостаурина будет уменьшаться контрацептивный эффект данной комбинации.
Данные in vitro
Согласно данным in vitro мидостаурин и/или два его метаболита — CGP62221 и CGP52421 — способны ингибировать CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP, а также индуцировать CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 и MRP2.
Согласно данным in vitro мидостаурин может ингибировать транспортер экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP), что может приводить к повышению печеночной токсичности.
Суммарный эффект in vivo неизвестен, поэтому на основании упомянутых выше результатов in vitro можно предположить, что лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами этих ферментов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2J2) и/или системы транспортеров (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 и MRP2) следует использовать с осторожностью при одновременном применении с мидостаурином. Для достижения оптимальной экспозиции может потребоваться коррекция дозы.
Специальные предупреждения
Женщины детородного возраста / контрацепция для женщин и мужчин
Сексуально активным женщинам детородного возраста следует пройти тест на беременность в течение 7 дней перед началом лечения препаратом Митикайд.
Женщины детородного возраста также должны быть проинформированы о том, что в исследованиях на животных Митикайд оказывал вредное воздействие на плод. Сексуально активным женщинам детородного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции (методы, которые приводят менее чем к 1 % случаев наступления беременности) при применении препарата Митикайд и в течение как минимум 4 месяцев после прекращения лечения препаратом Митикайд.
Если используются гормональные контрацептивы, кроме пероральной комбинации этинилэстрадиола и левоноргестрела, следует также использовать барьерный метод контрацепции.
Сексуально активные мужчины репродуктивного потенциала должны использовать презервативы во время полового акта с женщинами репродуктивного потенциала или беременными женщинами во время приема препарата Митикайд и в течение как минимум 4 месяцев после прекращения лечения препаратом Митикайд, чтобы избежать зачатия или вреда для эмбриона.
Беременность
Не следует применять Митикайд во время беременности, если для этого нет явной необходимости. Митикайд может вызывать повреждения плода при применении у беременных женщин.
Отсутствуют адекватные и строго контролируемые исследования среди беременных женщин. Исследования токсического действия на репродуктивную систему и внутриутробное развитие на крысах и кроликах показали, что мидостаурин вызывает фетотоксичность. Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли мидостаурин или его активные метаболиты в грудное молоко человека. Данных о влиянии препарата Митикайд на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. Исследования на животных показали, что мидостаурин и его активные метаболиты проникают в молоко лактирующих крыс. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей в результате применения препарата Митикайд матерью, кормящие матери должны быть проинформированы о потенциальных рисках для ребенка, а грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения препаратом Митикайд и в течение как минимум 4 месяцев после прекращения лечения.
Фертильность
Согласно результатам исследований на животных Митикайд может нарушать фертильность у человека. В настоящее время неизвестно, является ли это влияние на фертильность обратимым. Исследование фертильности животных и раннего эмбрионального развития показало негативное влияние на фертильность самцов и самок крыс, а также на раннее эмбриональное развитие.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Препарат Митикайд практически не влияет на способность пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.
Рекомендации по применению
Лечение препаратом Митикайд следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№026367 от 13.11.2024.