Оксалиплатин · Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 Миллиграмм
Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата Оксалиплатин при применении его в комбинации с 5фторурацилом/фолиновой кислотой (5FU/FA) были желудочнокишечные (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, эти нежелательные реакции были наиболее частыми и более тяжелыми при применении комбинации препарата Оксалиплатин с 5FU/FA, чем при применении только 5фторурацила/фолиновой кислоты.
Частота нежелательных реакций, указанная в таблице ниже, взята из данных клинических исследований при схемах лечения метастазирующего рака и адъювантного лечения после резекции первичной опухоли (включавших 416 и 1108 пациентов в группах комбинации препарата Оксалиплатин с 5фторурацилом/фолиновой кислотой, соответственно), а также из данных пострегистрационного опыта применения оксалиплатина.
Частота нежелательных реакций определена с использованием следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но <1/100), редко (≥ 1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Инфекции и инвазии*
очень часто
инфекции
часто
ринит, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис
нечасто
сепсис1
неизвестно
септический шок, включая летальные исходы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*
очень часто
анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения
часто
фебрильная нейтропения
редко
иммунная тромбоцитопения; гемолитическая анемия2; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), включая летальные исходы3
неизвестно1
гемолитико-уремический синдром (ГУС); аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичная лейкемия
Нарушения со стороны иммунной системы*
очень часто
аллергия/реакции гиперчувствительности4
Нарушения метаболизма и питания*
очень часто
анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия
часто
дегидратация, гипокальциемия
нечасто
метаболический ацидоз
Психические нарушения
часто
депрессия, бессонница
нечасто
нервозность
Нарушения со стороны нервной системы*
очень часто
периферическая сенсорная нейропатия, нарушение чувствительности, головная боль, дисгевзия
часто
головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм
редко
дизартрия; синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)3
неизвестно
ишемические или геморрагические нарушения мозгового кровообращения, судороги
Нарушения со стороны органа зрения
часто
конъюнктивит; нарушение зрения
редко
временное снижение остроты зрения, расстройства поля зрения, неврит зрительного нерва, транзиторная потеря зрения, обратимая после прекращения лечения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто
ототоксичность
редко
глухота
Нарушения со стороны сердца
неизвестно1
острый коронарный синдром5, удлинение интервала QT6
Нарушения со стороны сосудов
часто
кровоизлияния, гиперемия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто
диспноэ, кашель, носовое кровотечение
часто
икота, легочная эмболия
редко
интерстициальная болезнь легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз3
неизвестно1
ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы
Желудочно-кишечные нарушения*
очень часто
тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор
часто
диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечные кровотечения, ректальное кровотечение
нечасто
илеус, кишечная непроходимость
редко
колит, в т.ч. диарея, вызванная Clostridium difficile, панкреатит
неизвестно1
ишемия кишечника, включая летальные исходы3, желудочно-кишечные язвы и перфорация, включая летальные исходы3, эзофагит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
очень часто
повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови
очень редко
синдром синусоидной обструкции печени, известный также как веноокклюзионная болезнь печени7, гистологические аномалии, пелиозный гепатит, узловая регенераторная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз
неизвестно1
очаговая узловая гиперплазия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто
кожные нарушения, алопеция
часто
шелушение кожи (т.е. синдром рук и ног), эритемная сыпь, сыпь, гипергидроз, изменение со стороны ногтей, сухость кожи
неизвестно1
аллергический васкулит
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
очень часто
боль в спине
часто
артралгия, боль в костях
неизвестно1
рабдомиолиз, включая летальные исходы3
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
часто
дизурия, учащенное и ненормальное мочеиспускание, гематурия
очень редко
острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность
Общие нарушения и реакции в месте введения
очень часто
повышенная утомляемость, лихорадка8, астения, боль, реакции в месте введения9, озноб
Лабораторные и инструментальные исследования
очень часто
повышение активности печеночных ферментов, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение билирубина, повышение массы тела (схема адъювантного лечения)
часто
повышение уровня креатинина, снижение массы тела (метастатическая схема лечения)
Травмы, интоксикации и осложнения процедур
часто
падение
*см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае» подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».
1 пострегистрационный опыт применения.
2 Микроангиопатическая гемолитическая анемия, связанная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) или гемолитической анемией с положительным результатом пробы Кумбса (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
3 см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении».
4 аллергия/аллергические реакции, возникающие в основном во время инфузии, включая летальные исходы. Общие аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит, ринит. Общие анафилактические или анафилактоидные реакции включают бронхоспазм, ангиодистрофию, ангионевротический отек, боль в груди при гипотонии и анафилактический шок. Сообщалось об отсроченной несколько часов или дней реакции гиперчувствительности на несколько часов или даже дней после инфузии препарата Оксалиплатин.
5 острый коронарный синдром, включающий инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий и стенокардию у пациентов в группах комбинации препарата Оксалиплатин с 5фторурацилом и бевацизумабом.
6 удлинения интервала QT, которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
7 появление симптомов портальной гипертензии, которая включает печеночную пурпуру, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и повышение уровня печеночных трансаминаз.
8 очень часто повышение температуры, лихорадка, озноб, тремор, связанные с инфекцией (с лихорадочной нейтропенией или без нее), или изолированное повышение температуры с иммунологическим механизмом происхождения.
9 сообщалось о реакциях в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация может приводить к боли в месте инъекции и воспалению, которые могут быть тяжелыми и вести к осложнениям (включая некроз), особенно если препарат Оксалиплатин вводится в периферическую вену (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения со стороны крови
Частота в % пациентов, по степени тяжести
Оксалиплатин в комбинации с 5FU/FA 85 мг/м2 каждые 2 недели
Схема лечения метастазирующего рака
Схема адъювантного лечения
Все степени
3-я степень
4-я степень
Все степени
3-я степень
4-я степень
Анемия
82,2
3
<1
75,6
0,7
0,1
Нейтропения
71,4
28
14
78,9
28,8
12,3
Тромбоцитопения
71,6
4
<1
77,4
1,5
0,2
Фебрильная нейтропения
5,0
3,6
1,4
0,7
0,7
0,0
Инфекции и инвазии
Частота в % пациентов
Оксалиплатин в комбинации с 5FU/FA 85 мг/м2 каждые 2 недели
Схема лечения метастазирующего рака
Схема адъювантного лечения
Все степени
Все степени
Сепсис (включая нейтропенический сепсис)
1,5
1,7
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота в % пациентов, по степени тяжести
Оксалиплатин в комбинации с 5FU/FA 85 мг/м2 каждые 2 недели
Схема лечения метастазирующего рака
Схема адъювантного лечения
Все степени
3-я степень
4-я степень
Все степени
3-я степень
4-я степень
Аллергические реакции/аллергии
9,1
1
<1
10,3
2,3
0,6
Нарушения со стороны нервной системы
Нейротоксичность является ограничивающей дозу нежелательной реакцией. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом и проявляются дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них (95% пациентов, получающих лечение). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов лечения. Возникновение боли и/или функциональных нарушений требует корректировки дозы или даже отмены препарата, в зависимости от продолжительности симптомов (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью в выполнении точных движений, являются возможными последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения стойких функциональных нарушений для кумулятивной дозы 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10% и 20% в случае кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов).
В большинстве случаев неврологические симптомы уменьшаются или полностью исчезают после окончания лечения. При адъювантной схеме лечении рака толстой кишки спустя 6 месяцев после окончания лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или имели легкое проявление. Примерно у 3% пациентов через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).
На фоне лечения препаратом Оксалиплатин отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипостезией, или даже острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Синдром гортанно-глоточной дизестезии, частота которого оценивалась в 1-2%, проявлялся субъективным чувством дисфагии и диспноэ без объективных явлений респираторного дистресс-синдрома (цианоз или гипоксия), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах позволяет уменьшить частоту этого синдрома (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: контрактура челюсти, спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке. Другие иногда встречающиеся симптомы, в частности нарушения функции черепных нервов, могут быть ассоциированы с выше перечисленными нежелательными реакциями или встречаться изолированно: птоз век, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемая как паралич голосовых связок, языковая дизестезия или дизартрия, иногда характеризуемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения.
На фоне лечения препаратом Оксалиплатин отмечены и другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Описано несколько случаев неврита зрительного нерва.
Желудочно-кишечная токсичность
Частота в % пациентов, по степени тяжести
Оксалиплатин в комбинации с 5FU/FA 85 мг/м2 каждые 2 недели
Схема лечения метастазирующего рака
Схема адъювантного лечения
Все степени
3-я степень
4-я степень
Все степени
3-я степень
4-я степень
Тошнота
69,9
8
<1
73,7
4,8
0,3
Диарея
60,8
9
2
56,3
8,3
2,5
Рвота
49,0
6
1
47,2
5,3
0,5
Мукозит/стоматит
39,9
4
<1
42,1
2,8
0,1
Показана профилактика и/или лечение антиэметиками.
Такие симптомы, как дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей и/или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5FU (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).
Сообщение о нежелательных реакциях
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов.
РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№023322 от 06.06.2022.