Орадро (Кларитромицин) · Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь
Лекарственные средства, совместное применение кларитромицина с которыми противопоказано в связи с риском развития тяжелых нежелательных реакций
Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин
При одновременном применении с кларитромицином концентрация цизаприда в крови повышается, в результате чего может отмечаться удлинение интервала QT, а также могут возникать сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт». Аналогичные изменения регистрировались при совместном использовании пимозида с кларитромицином.
Макролиды оказывают влияние на метаболизм терфенадина, при этом концентрация последнего в крови повышается, в отдельных случаях это связано с удлинением интервала QT и развитием сердечных аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт».
При комбинированном применении кларитромицина и терфенадина отмечалось повышение концентрации кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови в 2-3 раза и удлинение интервала QT, при этом каких-либо значимых клинических эффектов не было зарегистрировано. Аналогичные изменения отмечались при совместном использовании астемизола с другими макролидами.
Алкалоиды спорыньи
Сообщалось о случаях развития признаков острого эрготизма при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином, таких как вазоспазм и ишемия конечностей и других тканей организма, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное использование кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.
Мидазолам для перорального применения
При совместном использовании мидазолама для перорального применения и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза в сутки) отмечалось увеличение значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для мидазолама в 7 раз. Одновременное использование кларитромицина и мидазолама для перорального применения противопоказано.
Ломитапид
Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку в метаболизме этих статинов в значительной степени участвует CYP3A4, и при совместном использовании с кларитромицином их концентрации в плазме крови повышаются, в результате чего риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, увеличивается. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, которые получали комбинированную терапию кларитромицином и вышеуказанными статинами. В случаях, когда существует необходимость применения кларитромицина, на время терапии лекарственным средством необходимо прекратить прием ловастатина и симвастатина.
При комбинированном применении кларитромицина с другими статинами следует соблюдать осторожность и проводить мониторинг пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии. В случаях, когда возникает необходимость совместного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется использовать статины в наименьших рекомендованных дозах, также следует рассматривать вопрос об использовании статинов, в метаболизме которых не участвует CYP3A (например, флувастатин).
Влияние других лекарственных средств на кларитромицин
Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)), могут усиливать метаболизм кларитромицина, при этом в плазме крови могут отмечаться субтерапевтические концентрации кларитромицина, в результате чего может снижаться его эффективность. Также может возникать необходимость в мониторинге концентрации индуктора CYP3A в плазме крови, поскольку она может повышаться вследствие ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также соответствующие инструкции по медицинскому применению для ингибиторов CYP3A4). При совместном применении рифабутина и кларитромицина отмечалось повышение концентрации рифабутина и снижение концентрации кларитромицина в сыворотке крови, а также увеличивался риск развития увеита.
Известно или ожидается, что нижеперечисленные лекарственные средства оказывают влияние на концентрацию кларитромицина в крови; в случае их одновременного применения с кларитромицином может возникать необходимость в коррекции дозы последнего или в переходе на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома P450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут усиливать метаболизм кларитромицина, в результате чего может снижаться концентрация кларитромицина в плазме крови и одновременно с этим повышаться концентрация 14-гидроксикларитромицина, активного метаболита кларитромицина, который обладает антибактериальным действием. Поскольку активность в отношении различных микроорганизмов у кларитромицина отличается от таковой у 14-гидроксикларитромицина, ожидаемый терапевтический эффект может не отмечаться при совместном применении кларитромицина с вышеуказанными индукторами изоферментов системы цитохрома P450 (в каждом конкретном случае необходимо проводить оценку ожидаемой эффективности терапии).
Этравирин
При одновременном применении с этравирином концентрация кларитромицина в крови снижалась, а концентрация его активного метаболита 14-гидроксикларитромицина в крови повышалась. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает низкой активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность лекарственного препарата в отношении Mycobacterium avium complex может изменяться, поэтому в подобных ситуациях при лечении инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex, следует рассматривать вопрос об альтернативном лечении.
Флуконазол
При комбинированном использовании флуконазола (200 мг в сутки) и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) отмечалось повышение среднего значения минимальной равновесной концентрации в крови и значение AUC для кларитромицина; равновесная концентрация его активного метаболита 14-гидроксикларитромицина значительно не изменялась. При одновременном применении с флуконазолом корректировать дозу кларитромицина не требуется.
Ритонавир
В связи с тем, что кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, у пациентов с нормальной функцией почек снижать дозу лекарственного средства не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек дозу лекарственного средства целесообразно корректировать следующим образом: при Clcr 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%, при Clcr менее 30 мл/мин - на 75%. Одновременно с ритонавиром кларитромицин не следует использовать в дозе более 1,0 г в сутки.
Аналогичным образом следует корректировать дозу кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств»).
Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства
Взаимодействия, связанные с CYP3A
При одновременном применении с кларитромицином (ингибирует CYP3A) концентрации в крови лекарственных средств, в метаболизме которых преимущественно участвует CYP3A, могут повышаться, в результате чего может отмечаться увеличение продолжительности их действия или усиление их терапевтических эффектов и нежелательных реакций.
Применение кларитромицина противопоказано у пациентов, получающих терапию астемизолом, цизапридом, домперидоном, пимозидом и терфенадином (лекарственные средства, которые являются субстратами CYP3A), в связи с риском удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».
Применение кларитромицина противопоказано у пациентов, получающих терапию алкалоидами спорыньи, мидазоламом для перорального применения, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в метаболизме которых преимущественно участвует CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором и ранолазином.
Кларитромицин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих терапию другими лекарственными средствами, которые являются субстратами CYP3A, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или в значительной степени метаболизируются CYP3A. При одновременном применении кларитромицина и лекарственных средств, в метаболизме которых преимущественно участвует CYP3A, может возникать необходимость в коррекции дозы последних и, по возможности, следует тщательно контролировать их концентрации в сыворотке крови.
Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A (неполный список): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метадон, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенное введение), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.
К лекарственным средствам, с которыми кларитромицин может взаимодействовать аналогичным образом посредством влияния на другие изоферменты системы цитохрома P450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроат.
Кортикостероиды
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, вследствие риска повышения системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет системных нежелательных реакций, вызванных кортикостероидами.
Пероральные антикоагулянты прямого действия (ППОАК)
ППОАК дабигатран является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина (Р-гп). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A4 и также являются субстратами Р-гп. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с указанными лекарственными средствами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.
Антиаритмические средства
При совместном применении кларитромицина с хинидином и дизопирамидом у пациентов следует проводить мониторинг электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT и контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.
При использовании подобных комбинаций у пациентов необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При совместном применении некоторых гипогликемических средств (например, натеглинид и репаглинид) с кларитромицином, в результате ингибирования CYP3A последним, может развиваться гипогликемия. При использовании подобных комбинаций у пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.
Омепразол
При одновременном применении кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) и омепразола (40 мг в сутки) отмечалось повышение значений максимальной концентрации в крови, AUC0-24 и периода полувыведения омепразола. Среднесуточные значения pH в желудке составляли 5,2 при монотерапии омепразолом и 5,7 при использовании комбинации кларитромицина с омепразолом.
Силденафил, тадалафил и варденафил
В метаболизме таких ингибиторов фосфодиэстеразы, как силденафил, тадалафил и варденафил, по крайней мере, частично участвует CYP3A (кларитромицин может ингибировать CYP3A). При совместном применении с кларитромицином системное воздействие вышеуказанных ингибиторов фосфодиэстеразы может увеличиваться. При комбинированном использовании с кларитромицином следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
Согласно данным клинических исследований при совместном применении с кларитромицином отмечается умеренно выраженное, но статистически значимое (р ≤ 0,05) повышение концентрации теофиллина и карбамазепина в крови. Поэтому при комбинированном использовании с кларитромицином может возникать необходимости в снижении дозы теофиллина и карбамазепина.
Толтеродин
В метаболизме толтеродина преимущественно участвует CYP2D6; у лиц, у которых отсутствует данный изофермент, в процессе метаболизма лекарственного средства участвует CYP3A. У этой категории лиц при ингибировании CYP3A отмечаются более высокие концентрации толтеродина в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, которые относятся к группе «медленных метаболизаторов» в отношении CYP2D6, на фоне одновременного использования ингибиторов CYP3A, в том числе кларитромицина, может возникать необходимость в снижении дозы толтеродина.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном использовании с кларитромицином в форме таблеток (500 мг 2 раза в сутки) отмечалось увеличение значения AUC для мидазолама (внутривенное введение) в 2,7 раза. При комбинированном применении кларитромицина с мидазоламом следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с целью своевременной коррекции дозы последнего. При нанесении мидазолама на слизистую оболочку полости рта, в отличие от приема внутрь, лекарственное средство может не подвергаться пресистемной элиминации, в результате чего при совместном применении с кларитромицином более вероятно, что может отмечаться взаимодействие, аналогичное тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама. Вышеуказанные меры предосторожности следует соблюдать при комбинированном использовании кларитромицина с другими бензодиазепинами, в метаболизме которых участвует CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Маловероятно, что бензодиазепины, в метаболизме которых не участвует CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), будут вступать в клинически значимые взаимодействия с кларитромицином.
Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии нежелательных реакций со стороны ЦНС, таких как сонливость и спутанность сознания, при одновременном использовании кларитромицина и триазолама. В связи с риском усиления влияния на ЦНС при применении комбинации этих лекарственных средств рекомендуется проводить мониторинг состояния пациентов.
Прочие лекарственные взаимодействия
Колхицин
Колхицин является субстратом CYP3A и белка-переносчика Р-гп. Кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гп. При одновременном применении кларитромицина и колхицина в результате ингибирования кларитромицином Р-гп и/или CYP3A может повышаться системное воздействие колхицина.
Дигоксин
Считается, что дигоксин является субстратом Р-гп. Кларитромицин является ингибитором Р-гп. При совместном использовании кларитромицина и дигоксина в результате ингибирования кларитромицином Р-гп может повышаться системное воздействие дигоксина. В постмаркетинговом периоде сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, одновременно получавших терапию кларитромицином. У некоторых пациентов отмечались признаки токсического действия дигоксина, в том числе аритмии, которые могут проводить к летальному исходу. При комбинированном применении кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови.
Зидовудин
При совместном использовании кларитромицина в форме таблеток и зидовудина у взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией может снижаться равновесная концентрация зидовудина в крови. При одновременном приеме внутрь кларитромицин может оказывать влияние на процесс всасывания зидовудина, этого в значительной степени можно избежать, если интервал между приемами лекарственных средств составляет 4 часа. У детей с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в форме суспензии и зидовудин или диданозин, лекарственное взаимодействие не отмечалось. Маловероятно, что такое взаимодействие будет отмечаться при применении кларитромицина в виде внутривенной инфузии.
Данные in vivo о взаимодействии кларитромицина с апрепитантом, элетриптаном, галофантрином и зипразидоном у человека отсутствуют. Однако данные in vitro свидетельствуют, что вышеуказанные препараты являются субстратами CYP3A, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при их одновременном использовании с кларитромицином.
Прочие лекарственные средства, сведения о взаимодействии которых с кларитромицином содержатся в спонтанных сообщениях и публикациях
Взаимодействия, связанные с CYP3A
Сообщалось о взаимодействии эритромицина и/или кларитромицина с бромокриптином, циклоспорином, такролимусом, рифабутином, метилпреднизолоном, винбластином и цилостазолом, которые метаболизируются CYP3A.
Совместное применение эритромицина или кларитромицина с препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP3A, может быть связано с повышением концентрации последних в крови, а также с увеличением продолжительности и выраженности их нежелательных реакций. Следует корректировать дозы и, при необходимости, контролировать концентрации вышеуказанных препаратов в сыворотке крови. При использовании эритромицина или кларитромицина совместно с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A, следует проводить тщательный мониторинг.
Взаимодействия, не связанные с CYP3A
Фенитоин и вальпроат
Имеются сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, в метаболизме которых, как предполагается, CYP3A не участвует (например, фенитоин и вальпроат). При одновременном применении с кларитромицином рекомендуется контролировать концентрации вышеуказанных лекарственных средств в сыворотке крови, поскольку сообщалось об их повышении в подобных ситуациях.
Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются одновременно и субстратами, и ингибиторами CYP3A; в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. При их совместном применении системное воздействие кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) увеличивалось в 2 раза, а системное воздействие его метаболита 14-гидроксикларитромицина уменьшалось на 70%, при этом значение AUC для атазанавира (400 мг 1 раз в сутки) повышалось. В связи с тем, что кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, у пациентов с нормальной функцией почек в подобных ситуациях снижать дозу лекарственного средства не требуется. У пациентов с Clcr 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%, у пациентов с Clcr менее 30 мл/мин - на 75%. Одновременно с ингибиторами протеазы кларитромицин не следует использовать в дозе более 1,0 г в сутки.
При использовании по показаниям, не связанным с инфекциями, вызванными комплексом Mycobacterium avium, следует использовать альтернативную терапию.
Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно получающих лечение атазанавиром и кларитромицином, на предмет каких-либо признаков или симптомов усиления или увеличение продолжительности фармакологического действия.
Блокаторы кальциевых каналов
В связи с риском развития артериальной гипотензии при одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, в метаболизме которых участвует CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность. В подобных ситуациях в результате лекарственных взаимодействий в плазме крови могут повышаться концентрации кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших одновременно терапию кларитромицином и верапамилом, отмечались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются одновременно и субстратами, и ингибиторами CYP3A; в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. Кларитромицин и итраконазол могут взаимно повышать концентрации друг друга в плазме крови. При комбинированном применении итраконазола и кларитромицина следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов увеличения продолжительности действия или усиления терапевтических эффектов лекарственных средств.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются одновременно и субстратами, и ингибиторами CYP3A; в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о двунаправленном взаимодействии лекарственных средств. При их одновременном применении отмечалось повышение значений максимальной концентрации в крови и AUC для саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки) и для кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с таковыми при монотерапии. Корректировать дозы кларитромицина и саквинавира при их совместном применении в течение ограниченного периода времени в вышеуказанных дозах/лекарственных формах не требуется. Результаты исследований взаимодействий лекарственных средств при применении саквинавира в форме мягких желатиновых капсул могут не соответствовать таковым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследований взаимодействий лекарственных средств при использовании саквинавира в отдельности могут не соответствовать таковым при использовании комбинации саквинавир/ритонавир. При применении комбинации саквинавир/ритонавир следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Специальные предупреждения
Препарат не следует использовать у беременных женщин без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.
Препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренно выраженными или тяжелыми нарушениями функции почек.
Поскольку кларитромицин метаболизируется преимущественно в печени, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени.
Пациентки, которые принимают пероральные контрацептивы, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения диареи, рвоты или прорывного кровотечения существует риск того, что контрацепция не была эффективной.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025542 от 20.01.2022.