Паклитаксел Сандоз® (Паклитаксел) · Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Если не указано иное, следующее описание относится к собранной базе данных 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку популяция саркомы Капоши очень специфична, в конце этого раздела представлен специальный параграф, основанный на клиническом исследовании со 107 пациентами.
а) Краткое описание профиля безопасности
Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных нежелательных явлений, как правило, были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников или молочной железы или НМРЛ. Ни одна из наблюдаемых токсичностей явно не зависела от возраста.
Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (определяемые как гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, требующий лечения бронходилататорами, или генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (< 1% пациентов). У 34% пациентов (17% всех циклов лечения) наблюдались легкие реакции гиперчувствительности. Эти легкие реакции, главным образом покраснение и сыпь, не требовали никакого лечения и не требовали прекращения приема паклитаксела.
Наиболее частой значительной нежелательной реакцией была миелосупрессия. Тяжелая нейтропения (< 500/мм3) наблюдалась у 28% пациентов, но не была связана с эпизодами лихорадки. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней.
Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов надир количества тромбоцитов составлял < 50,000/мм3 по крайней мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, но была только тяжелой (Hb < 5 ммоль/л) у 6% пациентов. Частота и тяжесть анемии связаны с исходными значениями гемоглобина.
Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов и были тяжелыми у 13% пациентов.
Сообщалось о диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (DIG), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.
Алопеция наблюдалась у 87% пациентов. Для большинства пациентов, у которых появляется алопеция, следует ожидать выраженного выпадения волос ≥ 50%.
Реакции в месте инъекции при внутривенном введении могут привести к местному отеку, боли, эритеме и уплотнению. Иногда экстравазации могут привести к целлюлиту. Сообщалось о шелушении и/или шелушении кожи, иногда связанном с экстравазацией. Также может возникнуть депигментация кожи. Кожные реакции, известные как реакции отзыва, в местах предыдущих экстравазаций после введения паклитаксела в другом месте отмечались редко. В настоящее время не известно специального лечения таких реакций экстравазации.
В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции либо происходило во время длительной инфузии, либо задерживалось на 7-10 дней.
б) Сводная информация о нежелательных эффектах в таблице
В таблице ниже показаны нежелательные эффекты, связанные с монотерапией паклитакселом (в виде 3-часовой инфузии 812 пациентам с метастатической стадией, получавшим лечение в клинических исследованиях), и нежелательные эффекты, о которых сообщалось после разрешения в постмаркетинговом наблюдении* за паклитакселом. Они могут быть отнесены к паклитакселу независимо от схемы лечения.
Частота нежелательных эффектов описана ниже и определена в соответствии со следующими критериями:
Очень часто (≥ 1/10), часто (от≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от≥ 1/1,000 до <1/100), редко (от≥ 1/10,000 до < 1/1,000), очень редко (< 1/10,000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Класс системных органов.
Частота.
Нежелательный эффект
Нарушения со стороны инфекции и инвазии
Очень часто
Нечасто
Редко
инфекции (в основном инфекции мочевыводящих путей и инфекции верхних дыхательных путей) с зарегистрированными случаями летального исхода
септический шок
сепсис, перитонит, пневмония
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто
Редко
Очень редко
Неизвестно
миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение
фебрильная нейтропения
острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром
диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром)
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень часто
Часто
Редко
Очень редко
легкие реакции гиперчувствительности (в основном приливы и сыпь)
тяжелые реакции гиперчувствительности, требующие лечения (например, гипотония, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, потливость и гипертония)
анафилактические реакции
анафилактический шок
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Очень редко
Неизвестно
анорексия
синдром лизиса опухоли
Психологические нарушения
Очень редко
спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто
Редко
Очень редко
нейротоксичность (в основном периферическая нейропатия1)
двигательная нейропатия1 (с незначительной слабостью в дистальных отделах конечностей)
вегетативная нейропатия1 (приводящая к паралитической кишечной непроходимости и ортостатической гипотензии), большие судороги, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия
Кроме того, было показано, что периферические невропатии могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.
Нарушения со стороны органов зрения
Очень редко
Неизвестно
нарушения зрительного нерва и/или зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получивших более высокие дозы, чем рекомендованные
отек желтого пятна, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Очень редко
потеря слуха, ототоксичность, шум в ушах, головокружение
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Часто
Нечасто
Редко
Очень редко
брадикардия
кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда
сердечная недостаточность
фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия
Нарушения со стороны васкулярной системы
Очень часто
Нечасто
Очень редко
Неизвестно
гипотония
гипертония, тромбоз, тромбофлебит
шок
флебит
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Редко
Очень редко
одышка, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, тромбоэмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность
кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечные системы
Очень часто
Редко
Очень редко
тошнота, рвота, диарея,
мукозит кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит
тромбоз брыжейки, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит
Гепатобилиарные нарушения
Очень редко
некроз печени, печеночная энцефалопатия (оба случая со смертельным исходом)
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани
Очень часто Часто
Редко
Очень редко
Неизвестно
алопеция
преходящие и легкие изменения ногтей и кожи
кожный зуд, сыпь, эритема
Синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз (пациенты
во время лечения следует носить защиту от солнца на руках и ногах)
склеродермия ладонно-подошвенная
синдром эритродизестезии *
Нарушения со стороны опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань
Очень часто
Неизвестно
артралгия, миалгия
системная красная волчанка
Общие нарушения и расстройства в месте применения
Часто
Редко
реакции в месте инъекции (включая локализованный отек, боль, эритему, уплотнение, иногда экстравазация может привести к целлюлиту, фиброзу и некрозу кожи)
астения, гипертермия, обезвоживание, отек, недомогание
Исследования
Часто
Нечасто
Редко
серьезное повышение уровня AST (SGOT), серьезное повышение щелочной фосфатазы, серьезное повышение билирубина
повышение креатинина в крови
1 Это может сохраняться в течение более 6 месяцев после прекращения приема паклитаксела.
с) Описание выбранных нежелательных эффектов
Пациенты с раком молочной железы, получавшие паклитаксел в адъювантной терапии после АЦ-терапии, чаще испытывали нейросенсорную токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгию/миалгию, анемию, инфекцию, лихорадку, тошноту/рвоту и диарею, чем пациенты, получавшие только АЦ-терапию. Однако, частота этих событий соответствовала монотерапии паклитакселом, как сообщалось выше.
Токсическое воздействие на кровь и лимфатическую систему
Миелосупрессия была наиболее распространенным нежелательным эффектом, ограничивающим дозу. Нейтропения является наиболее важной гематологической токсичностью. Во время первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения продолжалась более 7 дней у 41% пациентов и в течение 30-35 дней у 8% пациентов. В течение 35 дней нейтропения исчезла у всех наблюдаемых пациентов. Частота нейтропении 4-й степени,
которая длилась 7 дней и более, составила 22%.
Нейтропеническая лихорадка, связанная с паклитакселом, была зарегистрирована у 14% пациентов и в 1,3% циклов лечения. Во время приема паклитаксела было зарегистрировано 3 смертельных септических эпизода (2,8%), которые были связаны с лекарственным средством.
Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов и была тяжелой (< 50 000 клеток/мм3) в 9% случаев. Только у 14% наблюдалось снижение количества тромбоцитов < 75,000 клеток/мм3, по крайней мере один раз во время лечения. Эпизоды кровотечения, связанные с паклитакселом, были зарегистрированы у <3% пациентов, но кровотечение было локализовано.
Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61% пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10% случаев. Переливание эритроцитов потребовалось 21% пациентов.
Комбинированная терапия
Паклитаксел и цисплатин
Нейротоксичность, главным образом периферическая невропатия, оказалась более частой и тяжелой при 3-часовой инфузии 175 мг/м2 (85% нейротоксичности, 15% тяжелой), чем при 24-часовой инфузии 135 мг/м2 (25% периферической невропатии, 3% тяжелой), когда паклитаксел вводили в комбинации с цисплатином. У пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) и у пациентов с раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим цисплатином, наблюдается очевидное увеличение частоты тяжелой нейротоксичности. Периферическая невропатия может возникнуть после первого курса и может ухудшиться с увеличением воздействия паклитаксела. Периферическая невропатия была причиной прекращения приема паклитаксела в нескольких случаях. Сенсорные симптомы улучшились или уменьшились в течение нескольких месяцев после прекращения приема паклитаксела. Ранее существовавшая невропатия, возникшая в результате предшествующего лечения, не является противопоказанием для лечения паклитакселом.
Пациенты, получающие паклитаксел и цисплатин, могут иметь повышенный риск почечной недостаточности по сравнению с цисплатином, применяемым только для лечения гинекологических опухолей.
Следующая информация относится к двум основным исследованиям по химиотерапии рака яичников первой линии (паклитаксел+цисплатин: 1050 пациенток); двум исследованиям III фазы по терапии метастатического рака молочной железы первой линии: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел+доксорубицин: 267 пациенток), а другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгрупп, паклитаксел+трастузумаб: 188 пациенток) и двум исследованиям III фазы по лечению метастатического рака молочной железы прогрессирующего НМРЛ (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).
При введении в виде 3-часовой инфузии для химиотерапии рака яичников первой линии нейротоксичность, артралгия/миалгия и гиперчувствительность были зарегистрированы как более частые и тяжелые у пациентов, получавших паклитаксел с последующим цисплатином, чем у пациентов, получавших циклофосфамид с последующим цисплатином. Миелосупрессия, по-видимому, была менее частой и тяжелой при применении паклитаксела в виде 3-часовой инфузии с последующим введением цисплатина по сравнению с циклофосфамидом с последующим введением цисплатина.
При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы нейтропения, анемия, периферическая невропатия, артралгия/миалгия, астения, лихорадка и диарея отмечались чаще и с большей тяжестью, когда паклитаксел (220 мг/м2 BSA) вводили в виде 3-часовой инфузии через 24 часа после доксорубицина (50 мг/м2 BSA) по сравнению со стандартным FAC.
Терапия (5-ФУ 500 мг/м2 БСА, доксорубицин 50 мг/м2 БСА, циклофосфамид 500 мг/м2 БСА). Тошнота и рвота, по-видимому, были менее частыми и тяжелыми при применении паклитаксела (220 мг/м2 BSA)/доксорубицина (50 мг/м2 BSA) по сравнению со стандартным режимом FAC. Применение кортикостероидов, возможно, способствовало снижению частоты и тяжести тошноты и рвоты в группе паклитаксела/доксорубицина.
Паклитаксел и трастузумаб
При введении паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в комбинации с трастузумабом для терапии первой линии пациентов с метастатическим раком молочной железы чаще, чем при монотерапии паклитакселом, сообщалось о следующих событиях (независимо от связи с паклитакселом или трастузумабом): сердечная недостаточность (8% против 1%), инфекция (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), кожная сыпь (42% против 22%). 39% против 18%), артралгия (37% против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), гипертония (11% против 3%), носовые кровотечения (18% против 4%), акне (11% против 3%), простой герпес (12% против 3%), непреднамеренные травмы (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит (21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из этих различий в частоте могут быть связаны с увеличением количества и продолжительности лечения комбинацией паклитаксела/трастузумаба по сравнению с монотерапией паклитакселом. Сообщалось о тяжелых побочных реакциях при аналогичной терапии паклитакселом/трастузумабом и монотерапии паклитакселом.
Паклитаксел и доксорубицин
При введении доксорубицина в комбинации с паклитакселом при метастатическом раке молочной железы аномальное сокращение сердца (снижение фракции выброса левого желудочка на≥ 20%) наблюдалось у 15% пациентов по сравнению с 10%, получавших стандартную схему FAC. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась в < 1% случаев как при лечении паклитакселом/доксорубицином, так и при стандартном лечении FAC. Применение трастузумаба в комбинации с паклитакселом у пациентов, ранее получавших антрациклины, показало увеличение частоты и тяжести сердечной дисфункции по сравнению с монотерапией паклитакселом (класс I/II по NYHA: 10% против 0%; класс III/IV по NYHA: 2% против 1%) и редко ассоциировалось со смертью (см. Краткое описание характеристик продукта для трастузумаба). За исключением этих редких случаев все пациенты ответили на соответствующее медицинское лечение.
d) Особые группы пациентов
Сообщалось о лучевом пневмоните у пациентов, одновременно получающих лучевую терапию.
Саркома Капоши, связанная со СПИДом
За исключением гематологических и печеночных нежелательных эффектов (см. ниже), частота и тяжесть нежелательных эффектов, как правило, одинаковы у пациентов с Саркомой Капоши и пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при других солидных опухолях, на основании клинического исследования, включавшего 107 пациентов.
Гепатобилиарные нарушения: У пациентов (> 50% из которых получали ингибитор протеазы) с нормальными исходными значениями функциональных тестов печени у 28% наблюдалось повышение уровня билирубина, у 43% - щелочной фосфатазы и у 44% - АСТ (СГОТ). Для каждого из этих параметров увеличение было серьезным в 1% случаев.
При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz.
Дополнительные сведения
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025746 от 15.04.2022.