Пантикор (Иматиниб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 Миллиграмм
Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови
При одновременном применении с препаратами, которые ингибируют изофермент системы цитохрома Р450 CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые средства из группы азолов, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; некоторые макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), скорость метаболизма иматиниба может снижаться, в результате чего может повышаться концентрация препарата в крови. У здоровых добровольцев при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) отмечалось значительное повышение системного воздействия иматиниба (показатели максимальной концентрации в крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличились на 26% и 40% соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при комбинированном применении иматиниба с ингибиторами CYP3A4.
Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови
При одновременном применении с препаратами, которые являются индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты, содержащие зверобой), системное воздействие иматиниба может уменьшаться, в результате чего потенциально повышается риск неэффективности лечения. После предварительного многократного применения рифампицина (600 мг) отмечалось снижение показателей Cmax и AUC0-∞ для иматиниба, как минимум, на 54 и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при использовании препарата в отдельности. Схожие данные были получены у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали иматиниб совместно с фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин (показатель AUC для иматиниба снижался на 73% по сравнению с пациентами, которые не получали терапию фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами). Не следует использовать иматиниб одновременно с рифампицином или другими сильными индукторами CYP3A4.
Препараты, концентрация которых может изменяться при одновременном использовании с иматинибом
При совместном применении с иматинибом показатели Cmax и AUC для симвастатина (субстрат CYP3A4) увеличивались в 2 раза и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном использовании иматиниба с препаратами, которые являются субстратами изофермента CYP3A4, с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин). При одновременном применении с иматинибом может повышаться концентрация в плазме крови других препаратов, в метаболизме которых участвует CYP3A4 (например, триазолобензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов из группы дигидропиридинов, некоторые ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазы (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, статины) и др.).
В связи с известным повышением риска возникновения кровотечений при терапии иматинибом (например, кровоизлияние) у пациентов, у которых существует необходимость применения антикоагулянтов, следует использовать низкомолекулярные или нефракционированные гепарины вместо производных кумарина, таких как варфарин.
Иматиниб ингибирует изофермент системы цитохрома P450 CYP2D6 в концентрациях, в которых препарат оказывает влияние на активность изофермента CYP3A4. Иматиниб (400 мг 2 раза в сутки) оказывал ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола (показатели Cmax и AUC для метопролола увеличивались примерно на 23% (90% доверительный интервал: 1,16-1,30)). Коррекция дозы, вероятно, не требуется при одновременном использовании иматиниба с субстратами CYP2D6, однако при применении комбинаций иматиниба с препаратами, которые являются субстратами CYP2D6, с узким терапевтическим диапазоном, такими как метопролол, рекомендуется соблюдать осторожность. Следует проводить клинический мониторинг пациентов, которые получают одновременную терапию метопрололом.
В исследованиях in vitro иматиниб ингибирует процесс О-глюкуронизации парацетамола (константа ингибирования (Ki) составляет 58,5 мкмоль/л). Подобное влияние не отмечалось in vivo при применении иматиниба в дозе 400 мг и парацетамола в дозе 1000 мг. Исследования с использованием более высоких доз иматиниба и парацетамола не проводились. При применении комбинации иматиниба и парацетамола в высоких дозах необходимо соблюдать осторожность.
У пациентов после тиреоидэктомии, получающих терапию левотироксином, концентрация левотироксина в плазме крови может снижаться при одновременном применении иматиниба; в подобных ситуациях рекомендуется соблюдать осторожность (механизм взаимодействия препаратов в настоящее время неизвестен).
Имеется клинический опыт совместного использования иматиниба в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако, лекарственные взаимодействия между иматинибом и химиотерапевтическими препаратами недостаточно изучены. Нежелательные реакции, связанные с применением иматиниба, например, гепатотоксическое действие, миелосупрессивное действие, или другие, могут усиливаться; сообщалось, что при совместном использовании с L-аспарагиназой может усиливаться токсическое воздействие препарата на печень. Таким образом, при применении иматиниба в составе комбинированной химиотерапии следует соблюдать особые меры предосторожности.
Специальные предупреждения
При одновременном применении с лекарственными средствами, которые являются индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)), системное воздействие иматиниба может значительно снижаться, при этом потенциально увеличивается риск неэффективности терапии. Поэтому, не следует совместно использовать иматиниб с сильными индукторами CYP3A4.
Гипотиреоз
На фоне применения препарата у пациентов после тиреоидэктомии, получавших заместительную терапию левотироксином натрия, отмечались клинические случаи развития гипотиреоза. Необходимо регулярно контролировать концентрацию тиреотропного гормона (TSH) в крови у данной категории пациентов.
Гепатотоксичность
Иматиниб метаболизируется преимущественно в печени, только 13% препарата выводится из организма почками. У пациентов с нарушениями функции печени (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей общего анализа крови и ферментов печени в крови. Следует принимать во внимание, что пациенты с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) могут иметь метастазы в печени, что может сопровождаться развитием нарушений функции печени.
Случаи повреждения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени, отмечались при терапии иматинибом. При комбинированной терапии иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах регистрировались тяжелые нежелательные реакции со стороны печени. В подобных ситуациях следует тщательно контролировать функции печени в связи с риском возникновения дисфункции печени.
Задержка жидкости
Выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) отмечалась примерно у 2,5% пациентов с XMЛ, получающих терапию иматинибом; поэтому рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случаях, когда у пациентов регистрируется неожиданно быстрое увеличение массы тела, следует провести их тщательное обследование и, при необходимости, принять соответствующие меры и назначить надлежащую поддерживающую терапию. В клинических исследованиях отмечалось повышение частоты возникновения вышеуказанных изменений у пациентов пожилого возраста и лиц с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении иматиниба у пациентов с дисфункцией сердца.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с глаукомой (см. «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»).
Пациенты с заболеваниями сердца
Следует обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточности в анамнезе. Следует проводить надлежащее обследование и лечение пациентов с признаками или симптомами сердечной или почечной недостаточности.
У пациентов с ГЭС со скрытой эозинофильной инфильтрацией миокарда регистрировались единичные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, что было связано с дегрануляцией эозинофилов в начале лечения иматинибом. Вышеуказанные состояния имели обратимый характер при использовании системных глюкокортикостероидов (ГКС), проведении мероприятий, направленных на поддержание системного кровообращения, временном прекращении лечения иматинибом. Поскольку при применении иматиниба о нежелательных реакциях со стороны сердца сообщалось нечасто, перед началом лечения иматинибом следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск у пациентов с ГЭС/хроническим эозинофильным лейкозом (ХЭЛ).
МДС/МПЗ с перестройкой гена PDGFR могут быть связаны с высокой концентрацией эозинофилов в крови. Перед применением иматиниба у пожилых пациентов, у пациентов с ГЭС/ХЭЛ и у пациентов с МДС/МПЗ, связанными с высокой концентрацией эозинофилов в крови, необходимо провести эхокардиографическое обследование и определить уровень тропонина в сыворотке крови, также они должны получить консультацию кардиолога. В случаях, когда у пациентов регистрируются нарушения при проведении вышеуказанных обследований, терапию необходимо проводить под наблюдением кардиолога, также следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.
Желудочно-кишечные кровотечения
В клиническом исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО были зарегистрированы желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Согласно имеющимся в настоящее время данным, отсутствуют факторы (например, размер опухоли и ее локализации, нарушения свертываемости крови), при которых риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСО повышается. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечениям являются частью естественного процесса развития и клинической картины ГИСО, необходимо проводить стандартные мероприятия и процедуры для мониторинга и ведения всех пациентов с кровотечениями. Дополнительно в постмаркетинговом периоде сообщалось о сосудистой эктазии антрального отдела желудка (редкая причина развития желудочно-кишечных кровотечений) у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. В случаях, когда возникает такая необходимость, можно рассматривать вопрос о прекращении применения иматиниба.
Синдром лизиса опухоли
В связи с риском развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба у пациентов необходимо надлежащим образом провести коррекцию клинически значимого обезвоживания и высокого уровня мочевой кислоты в крови.
Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)
У пациентов, которые являлись хроническими носителями ВГВ, сообщалось о реактивации вируса после терапии препаратами из группы ингибиторов ВСR-АВL тирозинкиназы; в некоторых случаях регистрировались острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые сопровождались трансплантацией печени или летальным исходом.
Перед началом терапии иматинибом все пациенты должны пройти обследование на предмет наличия ВГВ. Перед началом терапии препаратом пациенты с положительным результатом серологического теста (включая пациентов с заболеванием в активной фазе) должны получить консультацию специалиста по лечению заболеваний печени и ВГВ. Получить консультацию специалиста по лечению заболеваний печени и ВГВ также должны пациенты, у которых положительный результат серологического теста на ВГВ получен в период терапии. При терапии иматинибом необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, которые являются носителями ВГВ, на предмет выявления признаков и симптомов активации ВГВ-инфекции как во время терапии препаратом, так в течение нескольких месяцев после ее окончания.
Фототоксичность
В связи с риском развития фототоксического действия пациентам, получающим терапию иматинибом, следует избегать или свести к минимуму воздействие прямых солнечных лучей. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости использовать защитные средства, такие как защитная одежда и солнцезащитные средства с высоким солнцезащитным фактором (SPF).
Тромботическая микроангиопатия (ТМА)
При применении препаратов из группы ингибиторов ВСR-АВL тирозинкиназы, включая отдельные случаи на фоне проводимой терапии иматинибом, сообщалось о развитии ТМА. При обнаружении у пациентов, получающих терапию иматинибом, лабораторных или клинических признаков, связанных с развитием ТМА, необходимо прекратить терапию препаратом и провести соответствующее обследование для диагностики ТМА, включая определение активности ADAMTS13 и уровня анти-АDАМТS13 антител в крови. В случаях, когда уровень анти-АDАМТS13 антител в крови повышен, и одновременно отмечается низкая активность ADAMTS13 в крови, терапию иматинибом возобновлять не следует.
Лабораторные исследования
Во время терапии иматинибом необходимо регулярно (еженедельно в течение первого месяца терапии, каждые две недели в течение второго месяца терапии, и далее - по показаниям) контролировать показатели общего анализа крови. При применении препарата у пациентов с ХМЛ отмечались случаи развития нейтропении или тромбоцитопении. Тем не менее, частота возникновения вышеуказанных цитопений, вероятно, зависит от стадии заболевания (цитопении чаще регистрируются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе). В подобных ситуациях может возникать необходимость в прекращении терапии или уменьшении дозы иматиниба, соответствующие рекомендации.
У пациентов, получающих терапию иматинибом, следует регулярно контролировать функциональные показатели печени (концентрация трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы в крови).
У пациентов с нарушениями функции почек концентрация иматиниба в плазме крови превышает таковую у пациентов с нормальной функцией почек (возможно, по причине повышения уровня кислого α-гликопротеина, который является иматиниб-связывающим белком у таких пациентов). У пациентов с нарушениями функции почек необходимо начинать терапию иматинибом в минимальной начальной дозе. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек препарат следует использовать с осторожностью. При непереносимости доза препарата может быть снижена.
Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым снижением функции почек, поэтому у пациентов необходимо оценивать функцию почек до начала терапии и проводить тщательный мониторинг функции почек во время лечения препаратом, особенно у пациентов с факторами риска развития дисфункции почек. При возникновении нарушений функции почек необходимо вести пациентов и проводить надлежащее лечение в соответствии со стандартными протоколами.
Дети и подростки
Сообщалось о случаях задержки роста у детей и детей препубертатного возраста, получавших терапию иматинибом. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ отмечалось статистически значимое снижение (клиническая значимость неизвестна) показателей стандартного отклонения среднего роста после 12 месяцев и 24 месяцев лечения в 2 подгруппах пациентов, независимо от пубертатного статуса или пола. Подобные изменения отмечались в обсервационном исследовании у детей с ОЛЛ. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста у детей, получающих лечение иматинибом.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024548 от 10.12.2025.