Пулмофест (Бозентан) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125 Миллиграмм
Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома CYP2C9 и CYP3A4. Лабораторные данные также показывают индукцию CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ, метаболизируемых этими изоферментами, в плазме крови могут снижаться при одновременном назначении Пулмофеста.
Следует учесть возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Возможно, потребуется коррекция дозы этих лекарственных средств после начала приема, а также изменение дозы или отмена Пулмофеста при их одновременном применении.
Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности CYP3A4 может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Следует соблюдать осторожность при использовании такой комбинации.
Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании применять препараты не рекомендуется. По этой же причине одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, интраконазол или ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (например, вориконазола) с Пулмофестом не рекомендуется.
Гормональные контрацептивы
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму).
Циклоспорин A
Одновременное применение Пулмофеста в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при введении совместно с циклоспорином 500 мг два раза в день, минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; равновесная концентрация бозентана в плазме крови была в 3–4 выше. Механизмом этого взаимодействия скорее всего связан с торможением транспортного белка, отвечающего за доставку бозентана в гепатоциты за счет циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина (CYP3A4 субстрата) была ниже примерно на 50 %. Как бозентан, так и циклоспорин ингибируют соли желчных кислот, что увеличивает риск повышения уровней печеночных аминотрансфераз.
Такролимус, сиролимус
Изучение совместного применения с бозентаном у людей не проводилось, однако, предполагается что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином А. Концентрация такролимуса и сиролимуса может уменьшаться при совместном применении с Пулмофестом. Пулмофест не рекомендуется применять совместно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости использования данной комбинации следует тщательно мониторировать состояние пациента, и контролировать концентрацию такролимуса и сироролимуса в плазме крови.
Глибенкламид
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней снижалась концентрация глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме на 40 %. Концентрация бозентана в плазме также снижалась на 29 %. Кроме того, отмечалось нарастание частоты случаев повышения уровня аминотрансфераз.
В этом контексте, эта комбинация не должна использоваться у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Как глибенкламид, так и бозентан препятствуют экспорту желчных солей, что могло бы объяснить повышение аминотрансферазы. Вследствие этого Пулмофест не следует применять одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней аминотрансфераз. Нет данных о лекарственных взаимодействиях с другими производными сульфонилмочевины.
Варфарин
При одновременном применении бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 30 %. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям согласно международному нормализованному отношению (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии Пулмофестом и на этапе повышения дозы.
Симвастатин
Одновременное применение 125 мг бозентана, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию в плазме симвастатина (субстрат CYP3A4), и его активной формы - гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы.
Кетоконазол
Одновременное применение 62,5 мг бозентана дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-х кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Пулмофеста не требуется.
В лабораторных исследованиях определено аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме при комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом и ритонавиром). В присутствии ингибитора CYP3A4, пациенты, у которых низкий метаболизм CYP2C9, подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови.
Дигоксин
Одновременное применение бозентана 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия может быть связан с индукцией гликопротеина P. Вероятно, это взаимодействие не имеет клинической значимости.
Эпопростенол
Профиль безопасности комбинации бозентана с эпопростенолом не отличался от той, которая ожидается от каждого компонента, и комбинированная терапия хорошо переносится детьми и взрослыми. Клинический эффект комбинации не был продемонстрирован.
Рифампицин
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день в течение 7 дней и рифампицина (мощного индуктора CYP2C9 и CYP3A4) концентрация бозентана в плазме уменьшилась на 58 %. В результате отмечается значительное снижение эффекта Пулмофеста, если его вводят при одновременном приеме с рифампицином.
Силденафил
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день (равновесная концентрация) и силденафила в дозе 80 мг три раза в день отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана на 50 %. Комбинация хорошо переносилась. Изменения концентрации в плазме крови не считались клинически значимыми и коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы)
При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; на 10 - й день концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше, чем при ведении пациентов только на бозентане. При приеме одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом Пулмофеста должна быть проверена. После одновременного применения с бозентаном в течении 9,5 дней системная экспозиция лопинавира и ритонавира уменьшалась до клинической в незначительной степени (примерно, на 14 % и 17 % соответственно).
Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ-инфицированными при терапии Пулмофестом.
Другие антиретровирусные препараты
Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с отсутствием данных. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может увеличить также гепатотоксичность бозентана, эта комбинация не рекомендуется.
Тадалафил. Бозентан (125 мг два раза в день) снижал системное воздействие тадалафила (40 мг один раз в день) на 42% и Cmax на 27% после одновременного введения нескольких доз. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и Cmax) бозентана или его метаболитов.
Специальные предупреждения
Эффективность бозентана у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией не установлена. При ухудшении клинического состояния следует рассмотреть возможность перевода на терапию, рекомендованную при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенол).
Соотношение польза/риск ещё не было изучено у пациентов с легочной артериальной гипертензией с функциональным классом I по классификации ВОЗ.
Терапия Пулмофестом может быть назначена только, если систолическое кровяное давление выше 85 мм.рт.ст.
Терапия Пулмофестом оказалась неэффективна при лечении существующих язвенных поражений.
Функция печени
Повышение уровня печеночных аминотрансфераз, т.е. аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (АСТ и/или АЛТ), связанное с приемом бозентана, зависит от дозы. Изменения печеночных ферментов обычно происходят в течение первых 26 недель лечения, но могут возникать и на более поздних сроках. Частично это повышение может быть связано с конкурентным ингибированием выведения билиевых солей из гепатоцитов, однако в возникновении дисфункции печени, вероятно, участвуют и другие механизмы, которые точно не установлены. Не исключено накопление бозентана в гепатоцитах, приводящее к цитолизу с потенциально тяжелым повреждением печени, или иммунологический механизм. Риск развития печеночной дисфункции может также повышаться при совместном назначении с бозентаном лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами насоса экспорта желчных солей, например, рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А, однако данные по этому вопросу ограничены.
Уровни аминотрансферазы печени должны быть измерены до инициирования лечения и впоследствии измеряться ежемесячно во время лечения Пулмофестом. Уровень печеночных ферментов необходимо контролировать через 2 недели после увеличения дозы.
Рекомендации в случае увеличения АЛТ/AСТ
Уровень АЛТ/AСТ
Трактовка и рекомендации по контролю
> 3 и 5 ВПН (верхний предел нормы)
Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, решение о продолжении терапии Пулмофестом должно быть на индивидуальной основе, рассматривается возможность применения меньшей дозы, или необходимо остановить применение Пулмофеста. Продолжите контролировать уровни аминотранс-феразы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном продолжении или возобновлении применения Пулмофеста согласно условиям описанным ниже.
> 5 и 8 ВПН
Необходимо подтверждение другим печеночным тестом; если увеличение подтверждается, необходимо остановить лечение и проводить контроль уровня аминотрансферазы, по крайней мере, каждые 2 недели. Если уровни аминотрансферазы возвращаются к начальному уровню, рассматривается вопрос о возможном возобновлении применения Пулмофеста согласно условиям описанным ниже.
> 8 ВПН
Терапия должна быть прекращена и повторное возобновление применения Пулмофеста не рассматривается.
В случае возникновения клинических симптомов повреждения печени, т.е., тошноты, рвоты, лихорадки, боли в животе, желтухи, необычной летаргии или усталости, подобного гриппу синдрома (артралгия, миалгия и лихорадка), терапия должна быть прекращена, и повторное возобновление применения Пулмофеста не рассматривается.
Повторное включение в состав лечения
Повторное включение в состав лечения Пулмофеста необходимо рассматривать, если потенциальные выгоды лечения Пулмофестом перевешивают потенциальные риски, и когда уровни аминотрансферазы печени возвращаются к начальному уровню. Рекомендуется консультация гепатологов. Повторное возобновление применения Пулмофеста должно следовать руководящим принципам, изложенным в разделе Рекомендации по применению.
Уровни аминотрансферазы должны контролироваться в течение 3 дней после повторного включения в состав терапии, и как можно чаще, согласно медицинскому показанию, до возвращения к регулярному контролю.
ВПН = верхний предел нормы
Концентрация гемоглобина
Уменьшение концентрации гемоглобина при терапии бозентаном было в прямой зависимости от дозы. Известно, что уменьшения концентрации гемоглобина связанные с бозентаном не были прогрессивными, и стабилизировались после первых 4–12 недель лечения. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях анемии, где требовалось переливание эритроцитарной массы. Рекомендуется концентрацию гемоглобина проверять перед началом терапии, ежемесячно во время первых четырех месяцев, а затем ежеквартально. Если происходит клинически соответствующее уменьшение концентрации гемоглобина, должна быть предпринята дальнейшая оценка и определение причины и потребности в определенном лечении. В начале терапии бозентаном пациентам на пероральных антикоагулянтах рекомендуется более интенсивный контроль МНО, особенно в начале применения бозентана и на этапе повышения дозы.
Женщины с детородным потенциалом
- Поскольку бозентан может сделать неэффективными гормональные контрацептивы, а также учитывая риск ухудшения легочной гипертензии при беременности и тератогенный эффект, наблюдавшийся у животных: Лечение бозентаном не должно начинаться у женщин с детородным потенциалом, если они не используют надежные средства контрацепции и результат теста на беременность перед лечением не является отрицательным.
- Гормональные контрацептивы не могут быть единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном.
- Во время лечения рекомендуется проводить ежемесячные тесты на беременность для раннего выявления беременности.
Легочное веноокклюзионное заболевание
Сообщалось о случаях легочных отеков у пациентов с легочным веноокклюзионным заболеванием (ЛВОБ) после лечения вазодилататорами (преимущественно простациклином). Если признаки отека легких прогрессируют после лечения препаратом Пулмофест у пациентов с ЛАГ, следует рассматривать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания. Имеются отдельные постмаркетинговые отчеты о легочных отеках у пациентов с подозрениями на ЛВОБ, которые получали Пулмофест.
Легочная артериальная гипертензия, сопровождающаяся недостаточностью функции левого желудочка
Специальных исследований у пациентов с легочной гипертензией и сопутствующей левожелудочковой дисфункцией не проводилось. Однако в плацебо-контролируемом исследовании (исследование AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) 1611 пациентов (804 пациента, получавших бозентан, и 807 пациентов, получавших плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем 1,5 года. В этом исследовании была отмечена повышенная частота госпитализаций по поводу ЧМТ в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, что могло быть следствием задержки жидкости. В данном исследовании задержка жидкости проявлялась ранним набором веса, снижением концентрации гемоглобина и увеличением частоты отеков ног. По окончании исследования не было выявлено разницы ни в общей госпитализации по поводу сердечной недостаточности, ни в смертности между пациентами, получавшими бозентан и плацебо. В связи с этим рекомендуется наблюдать за пациентами на предмет появления признаков задержки жидкости (например, увеличения массы тела), особенно если они одновременно страдают тяжелой систолической дисфункцией. В этом случае рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу принимаемых диуретиков. Лечение диуретиками должно быть рассмотрено у пациентов с признаками задержки жидкости в организме до начала лечения бозентаном.
Легочная артериальная гипертензия, связанная с ВИЧ-инфекцией
Имеется ограниченный клинический опыт применения бозентана пациентами с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, получавших лечение антиретровирусными препаратами. Исследование взаимодействия бозентана с лопинавиром +ритонавиром у здоровых людей показало повышение концентрации бозентана в плазме крови, причем максимальный уровень наблюдался в первые 4 дня лечения. При начале лечения бозентаном пациентов, которым требуются ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, необходимо тщательно контролировать переносимость бозентана, обращая особое внимание в начале фазы инициации на риск гипотензии и функциональные пробы печени. При совместном применении бозентана с антиретровирусными препаратами нельзя исключить повышенный долгосрочный риск печеночной токсичности и гематологических нежелательных явлений. В связи с возможностью взаимодействия, связанного с индуцирующим действием бозентана на CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии, за этими пациентами также необходимо тщательно наблюдать в отношении их ВИЧ-инфекции.
Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
Безопасность и переносимость бозентана изучались в эксплораторном, неконтролируемом 12-недельном исследовании у 11 пациентов с легочной гипертензией, обусловленной тяжелой формой ХОБЛ (III стадия по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции легких и снижение насыщения крови кислородом, а наиболее частым нежелательным явлением была одышка, которая проходила после прекращения приема бозентана.
Сопутствующее применение с другими лекарственными препаратами
Одновременное применение бозентана и циклоспорина А противопоказано.
Не рекомендуется одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином.
Следует избегать одновременного приема с бозентаном ингибитора CYP3A4 и ингибитора CYP2C9.
Бозентан Майлан содержит натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически «не содержит натрия».
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Никаких исследований о влиянии Пулмофеста на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Однако Пулмофест может вызывать гипотонию с симптомами головокружения, нечеткости зрения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020737 от 01.05.2020.