Ранвэк (Упадацитиниб) · Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 15 Миллиграмм
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику упадацитиниба
Упадацитиниб метаболизируется в основном CYP3A4. Следовательно, на экспозицию упадацитиниба в плазме могут влиять лекарственные препараты, которые сильно ингибируют или индуцируют CYP3A4.
Совместное применение с ингибиторами CYP3A4
При совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин и грейпфрут) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба. В клиническом исследовании совместное применение упадацитиниба с кетоконазолом привело к увеличению Cmax и AUC упадацитиниба на 70% и 75% соответственно. Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг один раз в сутки у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Не рекомендуется применение препарата РАНВЭК в дозе 30 мг один раз в сутки у пациентов с атопическим дерматитом, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона, получающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза – 15 мг один раз в сутки). Необходимо рассмотреть альтернативные сильным ингибиторам CYP3A4 средства при длительном лечении. Откажитесь от приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут, во время терапии упадацитинибом.
Совместное применение с индукторами CYP3A4
При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин и фенитоин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК. В клиническом исследовании совместный прием упадацитиниба после многократных доз рифампицина (сильный индуктор CYP3A) приводил к снижению Cmax и AUC упадацитиниба примерно на 50% и 60% соответственно. Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4.
Метотрексат и лекарственные средства, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не влияют на концентрацию упадацитиниба в плазме.
Влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных средств
Введение многократных доз упадацитиниба по 30 мг или 45 мг один раз в сутки здоровым добровольцам оказало ограниченное влияние на концентрацию мидазолама (чувствительный лекарственный субстрат для CYP3A) в плазме (снижение AUC и Cmax мидазолама на 24-26%). Это указывает на то, что упадацитиниб в дозе 30 мг или 45 мг один раз в сутки может оказывать слабое индукционное действие на CYP3A. В клиническом исследовании AUC розувастатина и аторвастатина была снижена на 33% и 23% соответственно, а Cmax розувастатина снизилась на 23% после приема нескольких доз упадацитиниба по 30 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев. Упадацитиниб не оказывал значимого влияния на Cmax аторвастатина или на плазменную экспозицию орто-гидроксиаторвастатина (основного активного метаболита аторвастатина). Применение нескольких доз упадацитиниба по 45 мг один раз в сутки у здоровых добровольцев вызвало ограниченное повышение AUC и Cmax декстрометорфана (чувствительный субстрат CYP2D6) на 30 % и 35 % соответственно. Это указывает на то, что упадацитиниб в дозе 45 мг один раз в сутки может оказывать слабое индукционное действие на CYP2D6. Коррекция дозы не требуется для субстратов CYP3A, розувастатина или аторвастатина при совместном применении с упадацитинибом.
Упадацитиниб не оказывает значимого воздействия на концентрацию этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или лекарственных препаратов, которые являются субстратами метаболизма CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 или CYP2C19 в плазме.
Специальные предупреждения
Упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения у следующих групп пациентов:
- лица в возрасте 65 лет и старше;
- пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, пациенты, которые курят в настоящее время или курили в прошлом);
- пациенты с факторами риска злокачественных новообразований (например, наличие злокачественной опухоли в настоящее время или в анамнезе)
Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше
С учетом повышенного риска развития тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ТНССЯ) , злокачественных новообразований, серьезных инфекций и общей смертности у пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые отмечались в крупном рандомизированном клиническом исследовании тофацитиниба (другой ингибитор Янус-киназы (JAK)), упадацитиниб следует применять у этих пациентов только при отсутствии других подходящих вариантов лечения.
У пациентов в возрасте 65 лет и старше риск развития нежелательных реакций повышается при приеме упадацитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки. В связи с этим рекомендуемая доза для приема в течение длительного времени в данной категории пациентов составляет 15 мг один раз в сутки.
Иммунодепрессанты
Комбинированное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин циклоспорин, такролимус, биологические противоревматические лекарственные средства или другие ингибиторы JAK (янус-киназы), не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.
Серьезные инфекции
Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов, получавших препарат РАНВЭК. Наиболее частые серьезные инфекции, о которых сообщалось в связи с приемом препарата РАНВЭК, включали пневмонию и флегмону (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Сообщалось о случаях бактериального менингита у пациентов, получавших упадацитиниб. Сообщалось также о развитии оппортунистических инфекций в связи с приемом препарата РАНВЭК: туберкулеза, опоясывающего герпеса с поражением нескольких дерматомов, кандидоза полости рта/пищевода и криптококкоза.
Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и пользу проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК:
•у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией,
•у пациентов с признаками туберкулеза,
•у пациентов с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе,
•у пациентов, которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования эндемическим туберкулезом или эндемическим микозом,
•у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекции.
Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для пациента с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую противомикробную терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после достижения полного контроля над инфекционным заболеванием.
На фоне применения упадацитиниба в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота серьезных инфекций, чем при применении упадацитиниба в дозе 15 мг.
Поскольку частота инфекций выше у пожилых людей и у пациентов с сахарным диабетом, следует соблюдать осторожность при лечении этих групп пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения.
Туберкулез
Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза или у пациентов с факторами риска заражения туберкулезом перед началом лечения препаратом РАНВЭК следует рассмотреть проведение противотуберкулезной терапии.
Рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, чтобы принять правильное решение о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для конкретного пациента.
Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.
Реактивация вирусной инфекции
В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса). Риск опоясывающего герпеса выше у пациентов японского происхождения, принимающих упадацитиниб. Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.
Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита, а также необходимо наблюдение за пациентами на предмет реактивации вирусной инфекции. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК вируса гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.
Вакцинация
Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед применением и во время применения препарата всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в том числе профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса.
Злокачественные новообразования
У пациентов, получавших ингибиторы JAK, включая упадацитиниб, отмечались случаи развития лимфомы и других злокачественных новообразований.
В крупном рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, которые имели как минимум один дополнительный фактор кардиоваскулярного риска, при применении тофацитиниба наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно рака легкого, лимфомы и немеланоцитарного рака кожи (НМРК) по сравнению с применением ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО).
На фоне применения упадацитиниба в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований, чем при дозе упадацитиниба 15 мг.
У пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов, которые курят в настоящее время или курили в прошлом, а также у пациентов с другими факторами риска злокачественных новообразований (например, наличие злокачественной опухоли в настоящее время или в анамнезе) упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения.
Немеланоцитарный рак кожи
У пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. На фоне применения упадацитиниба в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота НМРК, чем при дозе упадацитиниба 15 мг. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Гематологические аномалии
Зарегистрированы случаи абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) < 1 × 109 клеток/л, абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) < 0,5 × 109 клеток/л и гемоглобина < 8 г/дл у ≤ 1% пациентов в клинических испытаниях (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Лечение не должно начинаться или должно быть временно прервано у пациентов с АЧН < 1 × 109 клеток/л, АЧЛ < 0,5 × 109 клеток/л или гемоглобином < 8 г/дл при стандартном наблюдении пациентов (см. раздел «Режим дозирования и способ применения»).
Перфорация желудочно-кишечного тракта
В ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде были получены сообщения о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). Препарат РАНВЭК следует использовать с осторожностью у пациентов с риском развития перфорации желудочно-кишечного тракта (например, пациенты с дивертикулезом, дивертикулитом в анамнезе или пациенты, принимающие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС), кортикостероиды или опиоиды). Пациенты с активной болезнью Крона подвержены повышенному риску развития перфорации кишечника. Пациенты с впервые появившимися абдоминальными симптомами должны быть незамедлительно обследованы с целью раннего выявления перфорации желудочно-кишечного тракта.
Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления
В ходе клинических исследований упадацитиниба были получены сообщения о случаях ТНССЯ.
В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем по применению тофацитиниба (другой ингибитор JAK) у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, которые имели как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, при применении тофацитиниба наблюдалось увеличение частоты ТНССЯ, включая смерть от сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт, по сравнению с применением ингибиторов ФНО.
По этой причине у пациентов в возрасте 65 лет и старше, у пациентов, которые курят в настоящее время или курили в прошлом, а также у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения.
Липиды
Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»). При использовании терапии статинами повышенный уровень холестерина ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения, при этом данные ограничены. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний не установлено (см. руководство по мониторингу в разделе «Рекомендации по применению»).
Повышение активности печеночных ферментов
Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо.
Необходимо оценить на начальном этапе, а затем оценивать регулярно в процессе ведения пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.
Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или АСТ и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Венозная тромбоэмболия
В ходе клинических исследований упадацитиниба были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии (ТЭ).
В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем по применению тофацитиниба (другой ингибитор JAK) у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, которые имели как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, при применении тофацитиниба наблюдалось дозозависимое повышение числа случаев ВТЭ, включая ТГВ и ТЭ, по сравнению с применением ингибиторов ФНО.
У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований (см. раздел «Специальные предупреждения»: «Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления» и «Злокачественные новообразования») упадацитиниб следует применять только при отсутствии других подходящих вариантов лечения.
Следует с осторожностью применять упадацитиниб у пациентов с наличием известных факторов риска ВТЭ, отличных от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований. Факторы риска ВТЭ, отличные от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований, включают анамнез ВТЭ, перенесенную пациентом серьезную операцию, иммобилизацию, применение комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии, а также наследственное нарушение свертываемости крови. Во время лечения упадацитинибом пациентов следует периодически обследовать на предмет изменений риска ВТЭ. Следует выполнить незамедлительную оценку состояния пациентов с признаками и симптомами ВТЭ и отменить упадацитиниб при наличии подозрения на ВТЭ независимо от дозы.
Реакции гиперчувствительности
Серьезные реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия и ангионевротический отек были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат РАНВЭК. В случае развития серьезной реакции гиперчувствительности прекратите лечение препаратом РАНВЭК и проведите соответствующую терапию (см. раздел «Противопоказания» и «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае»).
Для пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, получающих мощные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин), рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза – 15 мг один раз в сутки.
Начало лечения
Не рекомендуется начинать прием препарата РАНВЭК пациентам с абсолютным числом лимфоцитов (АЧЛ) менее 0,5 × 109 клеток/л, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1 × 109 клеток/л или с уровнем гемоглобина (Hb) менее 8 г/дл.
Метод и путь введения
Внутрь. Препарат РАНВЭК следует принимать перорально один раз в день независимо от приема пищи в любое время суток. Таблетки следует проглатывать целиком, не следует их разламывать, раздавливать или жевать, чтобы обеспечить надлежащий прием всей дозы.
Прекращение терапии
Лечение препаратом РАНВЭК следует прекратить, если у пациента развивается серьезная инфекция, и не возобновлять прием препарата до установления контроля над инфекцией.
Прекращение терапии может потребоваться для устранения отклонения лабораторных показателей, как описано в таблице 1.
Таблица 1. Лабораторные показатели и руководство по мониторингу
Лабораторные показатели
Рекомендации
Руководство по мониторингу
Абсолютное число нейтрофилов (АЧН)
Лечение следует прервать, если показатель АЧН ниже 1 × 109 клеток/л, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения.
Оценить на первоначальном уровне, а затем не позднее чем через 12 недель. Далее следует оценивать в соответствии с индивидуальным планом ведения пациента.
Абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ)
Лечение следует прервать, если показатель АЧЛ ниже 0,5 × 109 клеток/л, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения.
Гемоглобин (Hb)
Лечение следует прервать, если показатель Hb ниже 8 г/дл, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения.
Трансаминазы печени
Лечение следует временно прервать при подозрении на медикаментозное поражение печени.
Оценить на первоначальном уровне, а затем в соответствии с стандартным наблюдением пациента.
Липиды
Лечение пациентов должно проводиться в соответствии с международными клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.
Через 12 недель после начала лечения и в дальнейшем в соответствии с международными клиническими рекомендациями по гиперлипидемии
Особые группы пациентов
Применение у пациентов пожилого возраста
Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит
Данные о пациентах в возрасте 75 лет и старше ограничены.
Атопический дерматит
Пациентам с атопическим дерматитом в возрасте 65 лет и старше не рекомендуется принимать препарат в дозе выше 15 мг один раз в сутки.
Язвенный колит и болезнь Крона
Пациентам с язвенным колитом и болезнью Крона в возрасте 65 лет и старше при проведении поддерживающей терапии не рекомендуется принимать препарат в дозе выше 15 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения упадацитиниба у пациентов в возрасте 75 лет и старше не установлены.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы препарата не требуется. Имеются ограниченные данные об использовании упадацитиниба у пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени. Упадацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, как описано в таблице 2. Исследования применения препарата РАНВЭК у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились, поэтому его не рекомендуется применять у этой группы пациентов.
Таблица 2. Рекомендуемая доза при тяжелой почечной недостаточностиа
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№024968 от 26.03.2021.