Ритоком (Лопинавир и ритонавир) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
РИТОКОМ содержит лопинавир и ритонавир, являющиеся ингибиторами P450 изоформы CYP3A. Совместное назначение препарата РИТОКОМ и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме других лекарственных средств, что может усилить или пролонгировать терапевтический эффект или нежелательные реакции. лопинавир/ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях.
Было продемонстрировано, что препарат лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома P450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронидации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности назначаемых совместно лекарственных средств.
Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных нежелательных явлений.
Известные и теоретические взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.
Таблица взаимодействий
Взаимодействия между препаратом лопинавир/ритонавир и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; раз в день как «QD», дважды в день как «BID» и три раза в день как «TID»).
Если не указано иначе, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т. е. 400/100 мг два раза в день). Одновременно принимаемый препарат по терапевтической области
Влияние на концентрации препаратов
Среднее геометрическое изменение (%) по AUC, Сmax, Cmin
Механизм взаимодействия
Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Лопинавир/ритонавир
Антиретровирусные препараты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин, ламивудин
Лопинавир: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Абакавир, зидовудин
Абакавир, зидовудин:
Концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкурони дации, вызванной лопинавиром/ритонавиром.
Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна.
Тенофовир, 300 мг 1 р/сутки
Тенофовир:
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 %
Лопинавир: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки
Лопинавир:
AUC: ↓ 20 %
Cmax: ↓ 13 %
Cmin: ↓ 42 %
Дозировку таблеток Лопинавир/ритонавир следует увеличить до 500/125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом.
Эфавиренз, 600 мг 1 р/сутки
(Лопинавир/ритонавир 500/125 мг 2 р/сутки)
Лопинавир: ↔
(Соответствует 400/100 мг 2 р/сутки, принимаемой отдельно)
Невирапин, 200 мг 2 р/сутки
Лопинавир:
AUC: ↓ 27 %
Cmax: ↓ 19 %
Cmin: ↓ 51 %
Дозировку таблеток Лопинавир/ритонавир следует увеличить до 500/125 мг два раза в день при одновременном приеме с невирапином.
Этравирин
(Лопинавир/ритонавир таблетки 400/100 мг 2 р/сутки)
Этравирин:
AUC: ↓ 35 %
Cmin: ↓ 45 %
Cmax: ↓ 30 %
Лопинавир:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 20 %
Cmax: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Рилпивирин
Рилпивирин (Лопинавир/ритонавир в капсулах по 400/100 мг 2 р/сутки)
Рилпивирин:
AUC: ↑ 52 %
Cmin: ↑ 74 %
Cmax: ↑ 29 %
Лопинавир:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11 %
Cmax: ↔
(ингибирование ферментов CYP3A)
Сопутствующий прием препарата Лопинавир/ритонавир с
рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но корректировка дозы не требуется.
Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5
Маравирок
Маравирок:
AUC: ↑ 295 %
Cmax: ↑ 97 %
Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Дозу маравирока следует снизить до 150 мг два раза в день во время одновременного приема с препаратом Лопинавир/ритонавир в дозировке 400/100 мг два раза в день.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир
Ралтегравир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C12: ↓ 30 %
Лопинавир: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ
В соответствии с утверждёнными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована.
Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сутки)
(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки)
или
Фосампренавир (1400 мг 2 р/сутки)
(Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 р/сутки)
Фосампренавир:
Концентрация ампренавира значительно снижается.
Совместный прием увеличенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут.) и препарата Лопинавир/ритонавир (533/133 мг 2 р/сут.) у пациентов, проходящих лечение ингибиторами протеазы, ведет к высокому риску развития нежелательных явлений желудочно-кишечного тракта и увеличению триглицеридов при комбинации препаратов без увеличения вирусологической эффективности в сравнении со стандартными дозами фосапренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется.
Индинавир, 600 мг 2 р/сутки
Индинавир:
AUC: ↔
Cmin: ↑ 3,5 раз
Cmax: ↓
(по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сутки в виде монотерапии)
Лопинавир: ↔
(в сравнении с исторической когортой)
Соответствующие дозы для данной комбинации с учётом вопросов эффективности и безопасности не установлены.
Саквинавир
1000 мг 2 р/сутки
Саквинавир: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Типранавир/ритонавир
(500/100 мг 2 р/сутки)
Лопинавир:
AUC: ↓ 55 %
Cmin: ↓ 70 %
Cmax: ↓ 47 %
Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется.
Препараты, снижающие кислотность
Омепразол (40 мг 1 р/сутки)
Омепразол: ↔
Лопинавир: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Ранитидин (150 мг однократно)
Ранитидин: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Альфа1-адреноблокаторы
Альфузозин
Альфузозин:
В связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций альфузозина.
Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и альфузозина противопоказано из-за возможного усиления связанной с альфузозином токсичности, включающей гипотензию.
Анальгетики
Фентанил
Фентанил:
Увеличение риска побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) в связи с более высокими плазменными концентрациями из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
При совместном назначении фентанила и препарата Лопинавир/ритонавир рекомендован тщательный мониторинг нежелательных эффектов (особенно угнетения дыхания, а также седации).
Антиангинальные препараты
Ранолазин
Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина.
Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и ранолазина противопоказано.
Антиаритмические препараты
Амиодарон, дронедарон
Амиодарон, дронедарон: Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Одновременное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и амиодарона или дронедарона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных реакций.
Дигоксин
Дигоксин:
Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp.
В случае совместного приема препарата Лопинавир/ритонавир и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при назначении препарата Лопинавир/ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Лопинавир/ритонавир, вероятно, приведёт к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым.
Бепридил, лидокаин при системном применении, и хинидин
Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин:
концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.
Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата.
Антибиотики
Кларитромицин
Кларитромицин:
Ожидается умеренное повышение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромицин вместе с препаратом Лопинавир/ритонавир пациентам с нарушениями функции печени или почек.
Противоопухолевые препараты
Афатиниб
(Ритонавир 200 мг 2 р/сутки)
Афатиниб:
AUC: ↑
Cmax: ↑
Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира.
В связи с BCRP (Белок резистентности рака молочной железы/ABCG2) и резким ингибирующим влиянием лопинавира/ритонавира на Pgp.
Следует проявлять осторожность при назначении афатиниба в сочетании с препаратом Лопинавир/ритонавир. лекарственного средства. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба.
Церитиниб
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A и Pgp.
При применении церитиниба одновременно с препаратом Лопинавир/ритонавир необходимо соблюдать особую осторожность. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба.
Абемациклиб, апалутамид, дасатиниб, энкорафениб, ивосидениб, ибрутиниб, нератиниб, нилотиниб, венетоклакс, винбластин, винкристин
Концентрации в сыворотке крови могут повыситься при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром, приводя к возможному увеличению нежелательных явлений, некоторые из которых могут быть серьезными. Совместное применение венетоклакса или ибрутиниба с лопинавиром/ритонавиром может привести к увеличению воздействия венетоклакса или ибрутиниба и потенциально может привести к серьезному риску развития синдрома лизиса опухоли. Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. Для получения информации по дозированию венетоклакса, ибрутиниба, нилотиниба и дазатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению перечисленных выше препаратов.
Одновременное применение апалутамида и препарата Лопинавир/ритонавир противопоказано, поскольку апалутамид может снизить системное воздействие препарата Лопинавир/ритонавир, что может привести к потере вирусологического ответа. Кроме того, одновременное применение апалутамида и препарата Лопинавир/ритонавир может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая судороги, из-за более высокой концентрации апалутамида.
Антикоагулянты
Варфарин
Варфарин:
совместное назначение может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9 препаратом Лопинавир/ритонавир (лопинавир/ритонавир).
Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение).
Ривароксабан
(Ритонавир 600 мг 2 р/сутки)
Ривароксабан:
AUC: ↑ 153 %
Cmax: ↑ 55 %
Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром/ритонавиром.
Совместный прием ривароксабана и препарата Лопинавир/ритонавир может увеличить воздействие ривароксабана, что может повысить риск развития кровотечения.
Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Лопинавир/ритонавир.
Ворапаксар
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Одновременное назначение ворапаксара и препарата Лопинавир/ритонавир не рекомендуется.
Противосудорожные препараты
Фенитоин
Фенитоин:
Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ритонавира.
Лопинавир:
Концентрации снижались из-за индукции CYP3A фенитоином.
Следует проявлять осторожность при назначении фенитоина в сочетании с препаратом Лопинавир/ритонавир.
Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Лопинавир/ритонавир.
При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир/ритонавир. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике.
Карбамазепин и фенобарбитал
Карбамазепин:
при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Лопинавир:
Концентрации могут снижаться из-за индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом.
Следует проявлять осторожность при назначении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Лопинавир/ритонавир.
Следует контролировать уровни карбамазепина или фенобарбитала при совместном применении с препаратом Лопинавир/ритонавир.
При совместном применении с карбамазепином или фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Лопинавир/ритонавир. Корректировка дозы не была изучена в клинической практике.
Ламотриджин и вальпроат
Ламотриджин:
AUC: ↓ 50 %
Cmax: ↓ 46 %
Cmin: ↓ 56 %
Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин.
Вальпроат: ↓
Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном назначении препарата Лопинавир/ритонавир и вальпроевой кислоты или вальпроата.
Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Лопинавир/ритонавир во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного назначения препарата Лопинавир/ритонавир или уменьшена в случае прекращения приема препарата Лопинавир/ритонавир; в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Лопинавир/ритонавир, с целью понимания необходимости корректировки дозы ламотриджина.
Пациентам, применяющим препарат Лопинавир/ритонавир и начавшим применение ламотриджина: не требуется корректировка рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина.
Антидепрессанты и анксиолитики
Тразодон однократно
(Ритонавир, 200 мг 2 р/сутки)
Тразодон:
AUC: ↑ 2,4 раза
После совместного назначения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, гипотензии и обмороков.
Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира (Лопинавир/ритонавир) сходное увеличение экспозиции тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона.
Противогрибковые препараты
Кетоконазол и итраконазол
Кетоконазол, итраконазол: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (Лопинавир/ритонавир) может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки).
Вориконазол
Вориконазол:
концентрации могут снижаться.
Применение вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг BID), содержащегося в препарате Лопинавир/ритонавир, не рекомендовано, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента.
Противоподагрические средства
Колхицин однократно
(Ритонавир 200 мг 2 р/сутки)
Колхицин:
AUC: ↑ 3 раза
Cmax: ↑ 1,8 раза
Ввиду ингибирования Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром.
Не рекомендуется совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьезных и/или угрожающих жизни реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Лопинавир/ритонавир. За дополнительной информацией обратитесь в инструкции по применению колхицина.
Антигистаминные препараты
Астемизол
Терфенадин
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьезных аритмий в результате приема этих препаратов.
Антибактериальные препараты
Фузидовая кислота
Фузидовая кислота:
Концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и фузидовой кислоты противопоказано при дерматологических показаниях ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности таких как рабдомиолиз. При применении в случае костно-суставных инфекций, где совместное назначение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью исключения мышечных нежелательных явлений.
Антимикобактериальные препараты
Бедаквилин
(однократная доза)
(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки, многократная доза)
Бедаквилин:
AUC: ↑ 22%
Cmax: ↔
Более выраженное влияние на плазменные экспозиции бедаквилина при длительном совместном назначении с лопинавиром/ ритонавиром.
Ингибирование CYP3A4 вероятно под воздействием лопинавира/ритонавира.
В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений, комбинации бедаквилина и препарата Лопинавир/ритонавир следует избегать. Если ожидаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск, следует проявлять осторожность при одновременном применении бедаквилина с препаратом Лопинавир/ритонавир. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз.
Деламанид (100 мг 2 р/сутки)
(Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сутки)
Деламанид:
AUC: ↑ 22 %
DM-6705 (активный метаболит деламанида):
AUC: ↑ 30 %
Более выраженное влияние на плазменные экспозиции DM-6705 при длительном совместном назначении с лопинавиром/ритонавиром.
В связи с тем, что для DM6705 характерен повышенный риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лопинавир/ритонавир рекомендован очень частый ЭКГ-мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом.
Рифабутин, 150 мг 1 р/сутки
Рифабутин (исходное лекарственное средство и его активный метаболит 25-O-дезацетил):
AUC: ↑ 5,7 раз
Cmax: ↑ 3,5 раз
При назначении с препаратом Лопинавир/ритонавир рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю в установленные дни (например, понедельник–среда–пятница). Необходим тщательный контроль за обусловленными рифабутином нежелательными явлениями, включая нейтропению и увеит, которые можно ожидать при повышении экспозиции рифабутина. Пациентам, которые плохо переносят дозу рифабутина 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дополнительное снижение дозы до 150 мг 2 раза в неделю (в установленные дни). Следует иметь ввиду, что доза два раза в неделю по 150 мг может не обеспечить оптимальной экспозиции рифабутина, что может привести к риску развития устойчивости к рифабутину и неэффективности лечения. Для препарата Лопинавир/ритонавир коррекции дозы не требуется.
Рифампицин
Лопинавир:
Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином.
Совместное применение препарата Лопинавир/ритонавир с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект лопинавира. Коррекция дозы препарата Лопинавир/ритонавир до 400/400 мг (т. е. Лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 р/сутки позволяла компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая корректировка дозы может сопровождаться повышением уровней АЛТ/АСТ и желудочно-кишечными нарушениями. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Лопинавир/ритонавир 400/400 мг BID может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Лопинавир/ритонавир должна проходить титрацию только после начала введения рифампицина.
Антипсихотические препараты
Луразидон
Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентрации луразидона.
Совместное назначение с луразидоном противопоказано.
Пимозид
В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации пимозида.
Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных эффектов в результате приема этого препарата.
Кветиапин
Из-за ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации кветиапина.
Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности.
Бензодиазепины
Мидазолам
Мидазолам, пероральное применение:
AUC: ↑ 13 раз
Мидазолам, парентеральное применение:
AUC: ↑ 4 раза
Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Препарат Лопинавир/ритонавир противопоказано принимать одновременно с пероральным применением мидазолама, а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Лопинавир/ритонавир одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего медицинского лечения в случае развития угнетения дыхания и/или длительной седации. Может потребоваться корректировка дозы мидазолама, особенно при повторном введении мидазолама.
Агонисты бета2-адренорецепторов (длительного действия)
Салметерол
Салметерол:
концентрации могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию.
В связи с чем совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и салметерола не рекомендуется.
Блокаторы кальциевых каналов
Фелодипин, нифедипин и никардипин
Фелодипин, нифедипин и никардипин:
при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
При применении этих лекарственных препаратов одновременно с Лопинавир/ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных эффектов.
Кортикостероиды
Дексаметазон
Лопинавир:
Концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном.
При применении этих лекарственных препаратов одновременно с Лопинавир/ритонавир рекомендуется осуществлять клинический мониторинг антивирусной эффективности.
Ингаляционный, инъекционный или интраназальный флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон
Флутиказона пропионат, 50 мкг интраназально 4 раза в день:
Плазменные концентрации ↑
Уровни кортизола ↓ 86 %
Более сильного действия можно ожидать при ингаляции флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших ритонавир и ингаляции или интраназальное введение флутиказона пропионата; такие явления могут наблюдаться и при использовании других кортикостероидов, метаболизирующих по пути P450 3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов кортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ–5)
Аванафил
(ритонавир, 600 мг 2 р/сутки)
Аванафил:
AUC: ↑ 13 раз
Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Совместное назначение аванафила и Лопинавир/ритонавир противопоказано.
Тадалафил
Тадалафил:
AUC: ↑ 2 раза
Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром.
Для лечения легочной гипертензии: совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и силденафила противопоказано. Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и тадалафила не рекомендуется.
Для лечения эректильной дисфункции:
следует уделять особую осторожность и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при назначении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Лопинавир/ритонавир.
При совместном назначении с препаратом Лопинавир/ритонавир, дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.
Силденафил
Силденафил:
AUC: ↑ 11 раз
Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Варденафил
Варденафил:
AUC: ↑ 49 раз
В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Совместное назначение варденафила и препарата Лопинавир/ритонавир противопоказано.
Антагонисты рецепторов ГнРГ
Элаголикс
Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить концентрацию элаголикса путем ингибирования OATP, изофермента CYP3A и P-гликопротеина. Известные серьезные нежелательные реакции при применении элаголикса – суицидальные мысли и повышение активности печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым / умеренным индуктором изофермента CYP3A, который может уменьшать системное воздействие лопинавира / ритонавира. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса для получения информации о дозах элаголикса при применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Ингибиторы киназы
Фостаматиниб
Одновременное применение фостаматиниба и лопинавира/ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения.
Производные алкалоидов спорыньи
Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острому отравлению спорыньей, включая вазоспазм и ишемию.
Стимуляторы моторики ЖКТ
Цизаприд
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития серьезных аритмий в результате приема этого препарата.
Противовирусные препараты прямого действия для лечения ВГС
Элбасвир/гразопревир
(50/200 мг раз в сутки)
AUC: ↑ в 2,71 раз
Cmax: ↑ в 1,87 раз
C24: ↑ в 3,58 раз
Гразопревир:
AUC: ↑ в 11,86 раз
Cmax: ↑ в 6,31 раз
C24: ↑ в 20,70 раз
(комбинации механизмов, включая ингибирование CYP3A)
Лопинавир: ↔
Одновременное применение элбасвира/гразопревира с препаратом Лопинавир/ритонавир противопоказано.
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинации с дасабувиром
(25/150/100 мг раз в сутки + 400 мг дважды в сутки)
Лопинавир/ритонавир
400/100 мг дважды в сутки
Омбитасвир: ↔
Паритапревир:
AUC: ↑ в 2,17 раз
Cmax: ↑ в 2,04 раз
C: ↑ в 2,36 раз
(ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков)
Дасабувир: ↔
Лопинавир: ↔
Совместное применение противопоказано.
Лопинавир/ритонавир 800/200 мг раз в сутки также применялись с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект от ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при назначении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки.
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир
(25/150/100 мг 1 раз в сутки)
Лопинавир/ритонавир
400/100 мг дважды в сутки
Омбитасвир: ↔
Паритапревир:
AUC: ↑ в 6,10 раз
Cmax: ↑ в 4,76 раз
Ctrough: ↑ в 12,33 раз
(ингибирование CYP3A/эффлюксных переносчиков)
Лопинавир: ↔
Глекапревир/ пибрентасвир
Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и глекапрепревира/пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира.
Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир
Одновременное применение препарата Лопинавир/ритонавир и софосбувира/велпатасвира/воксилапревира не рекомендуется из-за возможного усиления токсичности.
Ингибиторы протеазы вирусного гепатита C
Боцепревир 800 мг 3 р/сутки
Боцепревир:
AUC: ↓ 45 %
Cmax: ↓ 50 %
Cmin: ↓ 57 %
Лопинавир:
AUC: ↓ 34 %
Cmax: ↓ 30 %
Cmin: ↓ 43 %
Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и боцепревира не рекомендуется.
Симепревир 200 мг 1 р/сутки (ритонавир 100 мг 2 р/сутки)
Симепревир:
AUC: ↑ 7,2 раза
Cmax: ↑ 4,7 раза
Cmin: ↑ 14,4 раза
Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и симепревира не рекомендуется.
Телапревир 750 мг 3 р/сутки
Телапревир:
AUC: ↓ 54 %
Cmax: ↓ 53 %
Cmin: ↓ 52 %
Лопинавир: ↔
Совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир и телапревира не рекомендуется.
Растительные лекарственные препараты
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
Лопинавир:
концентрации в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой.
Препараты, содержащие в составе зверобой (Hypericum perforatum), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться корректировка дозировки препарата Лопинавир/ритонавир. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Лопинавир/ритонавир может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус
Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус:
при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация вследствие ингибирующего действия на CYP3A.
Более тщательный контроль терапевтического действия и побочных действий рекомендуется до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не будет стабилизирован.
Препараты, понижающие уровни липидов
Ловастатин, симвастатин
Ловастатин, симвастатин:
Выраженное снижение концентраций ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая острый некроз скелетных мышц, противопоказано назначать Лопинавир/ритонавир в комбинации с этими препаратами.
Аторвастатин
Аторвастатин:
AUC: ↑ 5,9 раза
Cmax: ↑ 4,7 раза
В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром.
Одновременное назначение препарата Лопинавир/ритонавир с аторвастатином не рекомендуется. Если прием аторвастатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина при тщательном контроле безопасности.
Розувастатин, 20 мг 1 р/сутки
Розувастатин:
AUC: ↑ 2 раза
Cmax: ↑ 5 раз
Розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, что приводит к увеличению концентраций в плазме. Механизм взаимодействия является результатом ингибирования транспорта белков.
Следует проявлять осторожность и снижение дозы розувастатина при одновременном назначении с Лопинавир/ритонавир.
Флувастатин или правастатин
Флувастатин или правастатин:
клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Правастатин не метаболизируется CYP450.
Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9.
Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.
Ломитапид
Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано.
Опиоиды
Бупренорфин, 16 мг 1 р/сутки
Бупренорфин: ↔
Корректировка дозы не требуется.
Метадон
Метадон: ↓
Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме.
Пероральные противозачаточные средства
Этинилэстрадиол
Этинилэстрадиол: ↓
В случае совместного применения препарата Лопинавир/ритонавир с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, оральный препарат или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции.
Препараты против курения
Бупропион
Бупропион и его активный метаболит — гидроксибупропион:
AUC и Cmax ↓ ~50 %
Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона.
Если совместное назначение препарата Лопинавир/ритонавир с бупропионом неизбежно, оно должно проводиться с тщательным клиническим мониторингом эффективности бупропиона, без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.
Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов
Левотироксин
В пострегистрационный период были получены сообщения о случаях потенциального взаимодействия ритонавир-содержащих препаратов и левотироксина.
Следует контролировать уровень тиреотропного гормона у пациентов, получавших лечение левотироксином, как минимум, в течение первого месяца после начала и/или окончания терапии препаратом Лопинавир/ритонавир.
Сосудорасширяющие препараты
Босентан
Лопинавир/ритонавир:
Снижение концентраций лопинавира/ритонавира ввиду индукции CYP3A4 босентаном.
Босентан:
AUC: ↑ 5 раз
Cmax: ↑ 6 раз
В начале терапии, Cmin Бозентана: примерно в 48 раз.
Ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром.
Следует проявлять осторожность при назначении препарата Лопинавир/ритонавир с босентаном.
Когда Лопинавир/ритонавир назначается параллельно с босентаном, следует контролировать эффективность ВИЧ терапии и осуществлять контроль за пациентами на развитие токсичности, связанной с босентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов.
Риоцигуат
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A и Pgp.
Одновременный прием риоцигуата с препаратом Лопинавир/ритонавир не рекомендуется.
Другие лекарственные препараты
На основе известных метаболических профилей, клинически значимых взаимодействий не ожидается между препаратом Лопинавир/ритонавир и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.
Специальные предупреждения
Беременность
Как правило, при принятии решения использовать антиретровирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному данные по животным, а также клинический опыт применения у беременных женщин должны быть приняты во внимание для оценки безопасности и рисков для плода.
Лопинавир/ритонавир был изучен с участием 3000 беременных женщин, в том числе с участием более 1000 в течение первого триместра.
В пост-маркетинговом наблюдении через журнал регистрации антиретровирусной терапии у беременных, утвержденном с января 1989, повышенный риск развития врожденных дефектов на фоне приема РИТОКОМ не зарегистрирован среди более чем 1000 женщин, получавших препарат в течение первого триместра. Распространенность врожденных дефектов после воздействия лопинавира в любом триместре сравнима с наблюдаемой распространенностью в общей популяции. Не наблюдалось ни одной закономерности, указывающей на общую этиологию врожденных дефектов. В ходе исследований токсичности на животных было установлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Основываясь на данных, указанных выше, такой риск у человека маловероятен. Применение лопинавира при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Кормление грудью
В исследованиях на крысах было продемонстрировано, что лопинавир проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли данный препарат в материнское молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Фертильность
Исследования на животных не продемонстрировали влияния препарата на фертильность. Данных касательно влияния лопинавира/ритонавира на фертильность у человека не имеется.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Пациенты должны быть осведомлены, что во время лечения препаратом РИТОКОМ отмечалась тошнота.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025879 от 16.06.2022.