Стиварга® (Регорафениб) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 Миллиграмм
Ингибиторы CYP3A4 и UGT1A9 / индукторы CYP3A4
Регорафениб метаболизируется при помощи ферментов системы цитохрома CYP3A4, а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A9.
Введение кетоконазола (400 мг на протяжении 18 дней), сильного ингибитора CYP3A4, при однократной дозе регорафениба (160 мг на 5 день), привело к повышению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 33%, и снижению средней экспозиции действующих метаболитов M-2 (N-оксида) и M-5 (N-оксида и N-дезметила), приблизительно на 90%. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов действия CYP3A4 (например, кларитромицин, сок грейпфрута, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено.
Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов UGT1A9 (например, мефенамовой кислоты, дифлунисала и нифлумовой кислоты) во время лечения регорафенибом, поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено.
Введение рифампицина (600 мг на протяжении 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-й день) привело к сокращению экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, 3-4-кратному повышению средней экспозиции действующего метаболита M-5, и никаких изменений в экспозиции действующего метаболита M-2. Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут также усилить метаболизм регорафениба. Поскольку снижение концентраций регорафениба в плазме крови может привести к сниженной эффективности, следует избегать приема сильных индукторов CYP3A4 или необходимо рассмотреть альтернативное сопутствующее лекарственное средство, без какой-либо способности или с минимальной способностью стимулировать CYP3A4.
Субстраты UGT1A1 и UGT1A9
Регорафениб, а также его активный метаболит M-2 ингибируют глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9, тогда как метаболит M-5 ингибирует только UGT1A1 при концентрациях, которые достигаются в стабильном состоянии in vivo. Прием регорафениба с 5-дневным перерывом до введения иринотекана приводит к повышению приблизительно на 44% средней экспозиции (AUC) SN-38, субстрата UGT1A1 и действующего метаболита иринотекана. Также наблюдалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это указывает на то, что сопутствующий прием регорафениба может усилить системное воздействие на субстраты UGT1A1 и UGT1A9.
Белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и субстраты P-гликопротеина
Предварительный прием регорафениба в дозе 160 мг ежедневно в течение 14 дней до назначения однократной дозы розувастатина в дозе 5 мг, являющегося субстратом БРРМЖ, приводило к 3.8-кратному повышению среднего показателя экспозиции (AUC) розувастатина и к 4.6-кратному повышению Сmax.
Указанные данные свидетельствуют о том, что сопутствующий прием регорафениба может повысить концентрации других сопутствующих субстратов БРРМЖ в плазме крови (например, метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение пациентов для выявления признаков и симптомов повышенной экспозиции субстратов БРРМЖ.
Регорафениб не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина, поэтому может назначаться совместно с субстратами P-гликопротеина, как, например, дигоксин без клинически значимого лекарственного взаимодействия.
Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ /стимуляторы Р-гликопротеина и БРРМЖ
Метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы БРРМЖ и Р-гликопротеина могут влиять на экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.
Субстраты селективных изоформ CYP
Регорафениб представляет собой конкурентный ингибитор фермента CYP2C8 (значение Ki составляет 0,6 мкмоль/л), CYP2C9 (значение Ki составляет 4,7 мкмоль/л), CYP2B6 (значение Ki составляет 5,2 мкмоль/л) при концентрации, которая достигается в устойчивом состоянии in vivo (максимальная концентрация в плазме крови составляет 8,1 мкмоль/л). Способность ингибировать фермент CYP3A4 in vitro (значение Ki составляет 11,1 мкмоль/л) и CYP2C19 (значение Ki составляет 16,4 мкмоль /л) была менее ярко выраженная.
Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно назначать совместно с субстратами ферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, и CYP2C19 без клинически значимого лекарственного взаимодействия.
Антибиотики
Профиль «концентрация-время» указывает на то, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печёночно-кишечной циркуляции. Сопутствующий прием неомицина, слабо абсорбируемого антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры (который может повлиять на печёночно-кишечную циркуляцию регорафениба) не оказывал влияния на экспозицию регорафениба, однако отмечалось снижение приблизительно на 80% в экспозиции метаболитов М-2 и М-5. Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но может привести к снижению эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не изучены.
Препараты для секвестрации солей желчных кислот
Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции. Препараты, применяемые для секвестрации солей желчных кислот, таких как холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.
Специальные предупреждения
Пациенты с нарушением функции печени
Регорафениб элиминируется, главным образом, печеночным путем. Клинически значимой разницы в экспозиции препарата не наблюдалось между пациентами с легкой (A по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Поскольку имеются ограниченные данные в отношении пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (B по шкале Чайлд-Пью), рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности.
Не следует назначать Стиварга® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга® не была исследована у данной категории пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Воздействие регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек было сопоставимым с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.
Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек.
Пожилые пациенты
Существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности между пожилыми возраста (65 лет и старше) и молодыми пациентами не наблюдалось.
Пол
Существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола не требуется.
Межэтнические различия
Существенной разницы в воздействии, или эффективности между пациентами различных этнических групп не наблюдалось.
Коррекция дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности не требуется.
Дети
Нет соответствующего использования препарата Стиварга® у детей по показанию метастатический колоректальный рак.
Эффективность и безопасность препарата Стиварга® у детей младше 18 лет по показанию метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) не установлена. Данные отсутствуют.
Нет данных о применении Стиварга® среди пациентов детского возраста для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
Важная информация о вспомогательных веществах
Суточная доза регорафениба 160 мг содержит 56,06 мг натрия, что составляет 3% от рекомендуемого ВОЗ максимального суточного количества натрия для взрослых в 2 г. Суточная доза 160 мг содержит 1.68 мг лецитина (получаемого из сои).
Беременность
Данных по применению препарата в период беременности нет. Исходя из механизма действия, существует вероятность, что регорафениб оказывает вредное воздействие на развитие плода при его приеме во время беременности. Препарат Стиварга® не следует назначать во время беременности без должного обоснования и тщательной оценки пользы для матери и рисков для плода.
Период лактации
Неизвестно выделяется ли регорафениб или его метаболиты с грудным молоком.
Риск для вскармливаемого грудью ребенка невозможно исключить. Регорафениб может отрицательно повлиять на рост и развитие младенца.
Грудное вскармливание следует прекратить в период приема Стиварга®.
Репродуктивная функция
Данные по воздействию Стиварга® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Регорафениб может отрицательно влиять на репродуктивную функцию мужчин и женщин.
Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин
Женщин детородного возраста необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть обеспечены эффективной контрацепцией во время лечения и, как минимум, на протяжении 8 недель после ее завершения.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Исследований не проводилось. В случаях, когда у пациентов во время лечения препаратом Стиварга® наблюдаются симптомы, влияющие на концентрацию внимания и реакцию, рекомендовано воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами до исчезновения таковых симптомов.
Рекомендации по применению
Препарат Стиварга® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020781 от 13.08.2019.