Тафинлар® (Дабрафениб) · Капсулы 75 Миллиграмм
Воздействие других лекарственных средств на дабрафениб
Дабрафениб является субстратом метаболизирующих ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как активные метаболиты гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. Вероятно, лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны соответственно увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Во время применения дабрафениба, если возможно, необходимо рассматривать альтернативные средства. Дабрафениб следует применять с осторожностью если совместно с дабрафенибом применяются сильные ингибиторы (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир). Избегать сопутствующего применения дабрафениба с сильными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)).
Применение кетоконазола (ингибитор CYP3A4), 400 мг один раз в сутки, с дабрафенибом, 75 мг два раза в сутки, приводило к 71% увеличению показателя площади под кривой (AUC) дабрафениба и 33% увеличению Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба, 75 мг два раза в сутки, в монотерапии. Сопутствующее применение приводило к увеличениям показателя AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (увеличения соответственно 82% и 68%). Уменьшение показателя AUC на 16% отмечалось для карбоксидабрафениба.
Применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8), 600 мг два раза в сутки, с дабрафенибом, 75 мг два раза в сутки, приводило к 47% увеличению показателя AUC дабрафениба, но не влияло на Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба, 75 мг два раза в сутки, в монотерапии. Гемфиброзил не оказывал значительного клинического действия на системное воздействие метаболитов дабрафениба (≤13%).
Введение рифампина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки в комбинации с 150 мг дабрафениба два раза в сутки привело к снижению Cmax (27%) и AUC (34%) при многократном введении дабрафениба. Не выявлено изменения показателя AUC для карбоксидабрафениба. Выявлено повышение показателя AUC для гидроксидабрафениба и снижение AUC для десметилдабрафениба на 30 %.
При одновременном применении в многократных дозах 150 мг дабрафениба два раза в сутки и 40 мг рабепразола один раз в сутки (препарата, повышающего pH) отмечается повышение AUC дабрафениба на 3% и снижение Cmax дабрафениба на 12%. Такие изменения в AUC и Cmax дабрафениба считаются клинически незначимыми. Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхнего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), могут снизить биодоступность дабрафениба.
Воздействие дабрафениба на другие лекарственные средства
Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, метаболизирующих препарат, включая CYP3A4, CYP2C и CYP2B6, и могут увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровней в плазме лекарственного препарата, метаболизируемого этими ферментами, и может воздействовать на некоторые транспортируемые лекарственные препараты. Уменьшение концентраций в плазме может приводить к утрате или снижению клинического эффекта этих лекарственных препаратов. Также имеется риск повышенного образования активных метаболитов этих лекарственных препаратов. Ферменты, которые могут индуцироваться, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT (конъюгирующий фермент глюкуронида). Транспортный белок Pgp может индуцироваться, как и прочие транспортеры, например, MRP-2. Индукция OATP1B1/1B3 и БРРМЖ маловероятно связана с наблюдениями в рамках клинического исследования с применением розувастатина.
In vitro дабрафениб вызывал зависимые от дозы увеличения CYP2B6 и CYP3A4. В клинических исследованиях лекарственных реакций показатели Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) снижались соответственно на 47% и 65% при сопутствующем применении повторной дозы дабрафениба.
Применение дабрафениба, 150 мг два раза в сутки, и варфарина приводило к снижению показателя AUC S- и R-варфарина на 37% и 33% соответственно по сравнению с применением варфарина в монотерапии. Показатели Cmax S- и R-варфарина увеличивались на 18% и 19%.
Предполагаются взаимодействия со многими лекарственными препаратами, снижающими течение метаболизма или активный транспорт. Если их терапевтическое действие имеет большое значение для пациента и выполнение корректировки дозы затруднено на основании мониторинга эффективности или концентраций в плазме, применение этих лекарственных препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые получают сопутствующее лечение индукторами ферментов.
Предполагается, что количество, подвергающихся воздействию препаратов, довольно большое; тем не менее интенсивность воздействия будет изменяться. Группы лекарственных препаратов, которые могут подвергаться воздействию, включают, но не ограничиваются следующими:
Анальгетики (например, фентанил, метадон)
Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
Противоопухолевые лекарственные средства (например, кабазитаксел)
Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин)
Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
Нейролептики (например, галоперидол)
Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
Сердечные гликозиды (например, дигоксин)
Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон)
Противовирусные лекарственные средства для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)
Гормональные контрацептивы
Снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)
Статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)
Возникновение индукции может возникнуть через 3 дня применения повторной дозы дабрафениба. При прекращении применения дабрафениба прекращение индукции постепенное, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) UDP и субстратов транспортеров (например, Pgp или MRP-2) может увеличиваться. Необходимо контролировать пациентов на предмет токсичности, а также может понадобиться корректировка дозы этих лекарственных препаратов.
Дабрафениб является необратимым ингибитором CYP3A4 in vitro. Таким образом, в течение первых нескольких дней лечения может наблюдаться транзиторное ингибирование CYP3A4.
Воздействие дабрафениба на системы транспорта веществ в организме
In vitro дабрафениб является ингибитором транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3. При совместном применении однократной дозы розувастатина (субстрат OATP1B1, OATP1B3 и БРРМЖ) и многократных доз препарата дабрафениб 150 мг два раза в сутки у 16 пациентов наблюдалось минимальное изменение AUC (повышение на 7%), а Cmax увеличилось в 2,6 раза. Не допускается, что повышенный Cmax розувастатина имеет клиническую значимость.
Комбинация с траметинибом
Сопутствующее применение повторной дозы траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимым изменениям показателей Cmax и AUC дабрафениба или траметиниба, с увеличением соответственно 16 и 23% показателей Cmax и AUC дабрафениба. Небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению показателя AUC 12%, выявлялось с помощью популяционного фармакокинетического анализа в случае, когда траметиниб применялся в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4.
Когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, смотрите руководство по взаимодействиям лекарственных препаратов дабрафениба и траметиниба.
Воздействие пищи на дабрафениб
Пациенты должны принимать дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за час до или через два часа после еды по причине воздействия пищи на абсорбцию дабрафениба.
Дети
Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов.
Специальные предупреждения
Женщины детородного возраста / контрацепция для женщин
Во время терапии и в течение 2 недель после прекращения применения дабрафениба, а также через 16 недель после приема последней дозы траметиниба, в случае, когда он назначается в комбинации с дабрафенибом, женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Дабрафениб может снижать эффективность пероральных или любых системных гормональных контрацептивов, поэтому необходимо использовать эффективные альтернативные методы контрацепции.
Беременность
Данные применения дабрафениба у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность и эмбриофетальную токсичность, включая тератогенное действие. Дабрафениб не должен применяться у беременных женщин, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери перевешивает возможный риск для плода. Если пациентка забеременеет во время приема дабрафениба, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Смотрите инструкцию траметиниба в случае применения в комбинации с траметинибом.
Грудное вскармливание
Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты экскретируются с грудным молоком, невозможно исключить риск для ребенка в течение периода лактации. Должно быть принято решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения дабрафенибом, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Данные для дабрафениба в монотерапии или в комбинации с траметинибом у человека отсутствуют. Дабрафениб может нарушать фертильность у мужчин и женщин, поскольку наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчины, принимающие дабрафениб в монотерапии или в сочетании с траметинибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым. Смотрите инструкцию траметиниба в случае применения в комбинации с траметинибом.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Дабрафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют навыков суждения, моторных и когнитивных навыков. Пациенты должны осознавать возможность проявления утомляемости и проблем со зрением, что может влиять на указанные виды деятельности.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№020852 от 05.08.2019.