Теград (Долутегравир) · Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 Миллиграмм
Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира
Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии устойчивости к классу интегразы.
Долутегравир метаболизируется главным образом через UGT1A1 (уридиндифосфат-глюкоронозилтрансферазой). Долутегравир также является субстратом UGTIA3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к BCRP (рак молочной железы); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира (см. таблицу 1). При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).
Всасывание долутегравира уменьшается с помощью некоторых противокислотных препаратов (см. таблицу 1).
Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств
В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам (показатель CYP3A4 субстрата). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.
В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE-1). В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (дофетилид, метформин).
В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния на фармакокинетику в условиях in vivo ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3.
Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными препаратами перечислены в таблице 1.
Таблица взаимодействия
Взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами, перечислены в таблице 1 (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»).
таблица 1
Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям
Среднее
геометрическое значение изменения
при взаимодействии (%)
Рекомендации по одновременному применению
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин
без усиленных ингибиторов протеазы
Долутегравир ↓
AUC ↓ 71%
Сmax ↓ 52%
Сτ ↓ 88%
Этравирин ↔
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы сни-жал концентрацию долуте-гравира в плазме крови. Рекомендованная доза долутегравира для пациен-тов, принимающих этрави-рин без усиленных инги-биторов протеазы, состав-ляет 50 мг два раза в сутки.
Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингиби-торам интегразы (ИнИ), принимающим этравирин без одновременного прие-ма атазанавира/
ритонавира, дарунавира/
ритонавира или лопинавира/ритонавира (см. далее в таблице).
Лопинавир/ритонавир + этравирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Сmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
Лопинавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ритонавир + этравирин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 25%
Сmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
Дарунавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз
Долутегравир ↓
AUC ↓ 57%
Сmax ↓ 39%
Сτ ↓ 75%
Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля)
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Рекомендуемая доза долу-тегравира при одновремен-ном применении с препа-ратом эфавиренз составля-ет 50 мг два раза в сутки.
При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбина-ции, которые не включают в себя эфавиренз.
Невирапин
Долутегравир ↓
(Не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом)
Рекомендуемая доза долу-тегравира при одновремен-ном приеме с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки.
При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбина-ции, которые не включают в себя невирапин.
Рилпивирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 13%
Сτ ↑ 22%
Рилпивирин ↔
Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 1%
Cmax ↓ 3%
Cτ ↓ 8%
Тенофовир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 91%
Сmах ↑ 50%
Cτ ↑180%
Атазанавир ↔
(исторические группы контроля)
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать долуте-гравир в дозе более 50 мг два раза в сутки при одновременном примене-нии с атазанавиром в связи с недостатком соответству-ющих данных.
Атазанавир/ритонавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 62%
Сmах ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
Атазанавир↔
Ритонавир ↔
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать долуте-гравир в дозе более 50 мг два раза в сутки при совместном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответст-вующих данных.
Типранавир/ритонавир
(TPV+RTV)
Долутегравир ↓
AUC ↓ 59%
Сmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
(индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A)
Рекомендуемая доза долу-тегравира составляет 50 мг два раза в сутки при одновременном приеме с типранавиром/
ритонавиром.
При наличии устойчивости к классу интегразы следует избегать прием данной комбинации.
Фосампренавир/
ритонавир (FPV+RTV)
Долутегравир ↓
AUC ↓ 35%
Сmах ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется при наличии устойчивости к классу интегразы.
При наличии устойчивости к классу интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя
фосампренавир/ритонавир.
Нелфинавир
Долутегравир ↔
(Взаимодействие не изучалось)
Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ритонавир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ритонавир
Долутегравир ↔
AUC ↓ 4%
Cmax ↔ 0%
C24 ↓ 6%
Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные средства
Боцепревир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 7%
Cmax ↑ 5%
Cτ ↑ 8%
Боцепревир ↔ (исторические группы контроля)
Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Даклатасвир ↔
Даклатасвир не менял кон-центрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию дак-латасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие средства
Блокаторы калиевых каналов
Дофетилид
Дофетилид ↑
(Взаимодействие не изучалось, возможное увеличение концентрации за счет подавления переносчика OCT2)
Одновременное примене-ние долутегравира и дофетилида противопока-зано в связи с возможной угрожающей жизни токсичностью, обусловлен-ной высокой концентра-цией дофетилида.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
Рекомендуемая доза долу-тегравира при одновремен-ном применении с карба-мазепином составляет 50 мг два раза в сутки. Пациентам с резистент-ностью к ингибиторам интегразы, по возможнос-ти, следует использовать препараты, альтернатив-ные карбамазепину.
Окскарбазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Долутегравир ↓
не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
Рекомендуемая доза долу-тегравира при одновремен-ном применении с данны-ми индукторами метабо-лизма составляет 50 мг два раза в сутки.
Пациентам с резистент-ностью к ингибиторам интегразы, по возмож-ности, следует использо-вать альтернативные ком-бинации без индукторов метаболизма.
Антимикотики группы азолов
Кетоконазол
Флуконазол
Итраконазол
Посаконазол
Вориконазол
Долутегравир ↔
(не изучалось)
Коррекция дозы не требуется.
Данные в отношении дру-гих ингибиторов CYP3A4 позволяют сделать вывод о том, что существенное увеличение концентрации маловероятно.
Растительные лекарственные средства
Зверобой
Долутегравир ↓
(не изучалось, вследстви индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
Рекомендуемая доза долу-тегравира при одновремен-ном применении с зверо-боем составляет 50 мг два раза в сутки.
Пациентам с резистент-ностью к ингибиторам интегразы, по возможнос-ти, следует использовать альтернативные комбина-ции без зверобоя.
Антациды и пищевые добавки
Антациды, содержащие магний или алюминий
Долутегравир ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Антациды, содержащие магний или алюминий должны приниматься отдельно от времени приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после).
Пищевые добавки кальция
Долутегравир ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
С24 ↓ 39%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Пищевые добавки содер-жащие кальций и/или железо, а также мультиви-тамины должны прини-маться отдельно от време-ни приема долутегравира (минимум за 2 часа до приема или 6 часов после).
Пищевые добавки железа
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
С24 ↓ 56%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины
Долутегравир ↓
AUC ↓ 33%
Cmax ↓ 35%
С24 ↓ 32%
Кортикостероиды
Преднизон
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%
Коррекция дозы не требуется
Гипогликемические препараты
Метформин
Метформин ↑
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 1 раз в сутки:
Метформин
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг 2 раза в сутки: Метформин
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
Следует рассмотреть воз-можность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завер-шения одновременного приема долутегравира и метформина для поддержа-ния гликемического конт-роля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром из-за повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, вызванного увеличением концентра-ции метформина.
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
У взрослых рекомендуемая доза долутегравира при одновременном приеме с рифампицином составляет 50 мг два раза в сутки, при отсутствии устойчивости к классу интегразы.
При наличии устойчивости к классу интегразы следует исключить прием данной комбинации.
Рифабутин
Долутегравир ↔
AUC ↓ 5%
Cmax ↑ 16%
Cτ ↓ 30%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ)
Долутегравир ↔
ЭЭ ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
НГ ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Долутегравир не оказал действие на фармакодина-мику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацеп-тивов при одновременном приеме с долутегравиром.
Анальгезирующие средства
Метадон
Долутегравир ↔
Метадон ↔
AUC ↓ 2%
Сmах ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
Коррекция дозы не требуется.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.
Специальные предупреждения
Женщины с детородным потенциалом
Долутегравир следует использовать во время беременности, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом (ЖДП) должны проходить тестирование на беременность до начала приема долутегравира, и им следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего лечения. Если есть планы забеременеть или если беременность подтверждена в течение первого триместра во время приема долутегравира, следует оценить риски и преимущества продолжения приема долутегравира по сравнению с переходом на другую антиретровирусную схему и рассмотреть возможность перехода на альтернативную схему.
Беременность
Данные о применении долутегравира у беременных женщин ограничены. Влияние долутегравира на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности. Во время беременности долутегравир следует применять только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью
Неизвестно, экскретируется ли долутегравир в материнское молоко. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных показывают экскрецию долутегравира в молоко. У кормящих крыс, которые получали внутрь однократную дозу 50 мг/кг через 10 дней после родов, долутегравир обнаруживался в молоке в концентрациях, превышающих обычные концентрации в крови. ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендовано ни при каких обстоятельствах не кормить грудью своих детей, во избежание передачи ВИЧ.
Фертильность
Отсутствуют данные о действии долутегравира на мужскую или женскую фертильность. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность самцов или самок.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациентов следует проинформировать о том, что во время терапии долутегравиром сообщалось об ощущениях головокружения. При оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами следует учитывать его клиническое состояние, а также профиль нежелательных реакций долутегравира.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025303 от 28.10.2021.