Тивикай (Долутегравир) · Таблетки диспергируемые 5 Миллиграмм
Действие других лекарственных препаратов на фармакокинетику долутегравира
Следует избегать всех факторов, снижающих воздействие долутегравира, при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.
Долутегравир выводится, в основном, через метаболизм уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1Al. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные препараты, индуцирующие данные ферменты могут снизить концентрацию долутегравира в плазме и уменьшить терапевтическое действие долутегравира (см. таблицу 1). При одновременном приеме долутегравира и других лекарственных препаратов, ингибирующих указанные ферменты возможно увеличение концентрации долутегравира в плазме крови (см. таблицу).
Некоторые противокислотные препараты уменьшают степень всасывания долутегравира (см. таблицу 1).
Действие долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств
В условиях in vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). На основании данных in vivo и/или in vitro, не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.
В условиях in vitro долутегравир ингибировал почечный белок-транспортер органических анионов 2 (OCT2) и белок-транспортер экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1. В условиях in vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14% (секреторная фракция зависит от транспорта OCT2 и MATE-1). В условиях in vivo долутегравир может повышать концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (например, фампридин [также известный как далфампридин], метформин) (см. таблицу).
В условиях in vitro долутегравир ингибировал поглощение почками транспортеров органических анионов (ОАТ1) и ОАТ3. На основании отсутствия влияния in vivo на фармакокинетику ОАТ субстрата тенофовира, можно сделать вывод, что ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось в условиях in vivo. Долутегравир может повысить концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от OAT3.
Установленные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице.
Таблица взаимодействия
В таблице 1 перечислены взаимодействия между долутегравиром и другими одновременно принимаемыми лекарственными препаратами (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», без изменений как «↔», площадь под кривой зависимости концентрации от времени как «AUC», максимальная наблюдаемая концентрация как «Сmах», концентрации в конце интервала дозирования – «Сτ»).
Таблица 1.Лекарственные взаимодействия
Лекарственные препараты по терапевтическим направлениям
Среднее геометрическое значение изменения при взаимодействии (%)
Рекомендации по одновременному применению
Антиретровирусные лекарственные препараты
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы
Долутегравир ↓
AUC ↓ 71%
Сmax ↓ 52%
Сτ ↓ 88%
Этравирин ↔
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении этравирина без усиленных ингибиторов протеазы, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки.
Не рекомендуется прием долутегравира пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы (INI), принимающим этравирин без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира (см. далее в таблице).
Лопинавир / ритонавир + этравирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Сmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
Лопинавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир / ритонавир + этравирин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 25%
Сmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
Дарунавир ↔
Ритонавир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз
Долутегравир ↓
AUC ↓ 57%
Сmax ↓ 39%
Сτ ↓ 75%
Эфавиренз ↔ (исторические группы контроля)
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
При одновременном применении с эфавирензом, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки. Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки.
Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не содержат эфавиренз.
Невирапин
Долутегравир ↓
(Не изучалось, вследствие индукции ожидается снижение воздействия, аналогичное тому, которое наблюдается с эфавирензом)
При одновременном применении с невирапином, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки.
Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки.
Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не включают в себя невирапин
Рилпивирин
Долутегравир ↔
AUC ↑ 12%
Cmax ↑ 13%
Сτ ↑ 22%
Рилпивирин ↔
Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 1%
Cmax ↓ 3%
Cτ ↓ 8%
Тенофовир ↔
Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 91%
Сmах ↑ 50%
Cτ ↑180%
Атазанавир ↔
(исторические группы контроля)
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать Тивикай в дозе более 30 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных.
Атазанавир/ ритонавир
Долутегравир ↑
AUC ↑ 62%
Сmах ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
Атазанавир↔
Ритонавир ↔
(ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Нельзя принимать Тивикай в дозе более 30 мг два раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром в связи с недостатком соответствующих данных.
Типранавир/ ритонавир
(TПВ+РTВ)
Долутегравир ↓
AUC ↓ 59%
Сmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
(индукция ферментов UGT 1A1 и CYP3A)
При одновременном применении с типранавиром/ ритонавиром, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки.
Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки.
Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы
не следует принимать данную комбинацию препаратов. (см. раздел 4.4)
Фоcампренавир + ритонавир/ (ФПВ+РТВ)
Долутегравир ↓
AUC ↓ 35%
Сmах ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
При отсутствии резистентности к классу интегразы, коррекция дозы не требуется.
Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, которые не содержат фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир/ ритонавир
Долутегравир ↓
AUC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
(индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ ритонавир
Долутегравир ↔
AUC ↓ 4%
Cmax ↔ 0%
C24 ↓ 6%
Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные средства
Даклатасвир
Долутегравир ↔
AUC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Даклатасвир ↔
Даклатасвир не менял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не менял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие средства
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как дальфампридин)
Фампридин ↑
Одновременное применение с долутегравиром может вызвать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме крови посредством ингибирования переносчика OCT2; одновременное применение не изучалось.
Одновременное применение фампридина с долутегравиром противопоказано.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
При одновременном применении с карбамазепином, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки.
Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки.
Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует применять препараты альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Долутегравир ↓
(Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
При одновременном применении с данными индукторами метаболизма, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки.
Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела два раза в сутки. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без индукторов метаболизма.
Антимикотики группы азолов
Кетоконазол
Флуконазол
Итраконазол
Посаконазол
Вориконазол
Долутегравир ↔
(Не изучалось)
Коррекция дозы не требуется. На основании данных, полученных по другим ингибиторам CYP3A4, не ожидается заметного увеличения.
Растительные лекарственные средства
Зверобой
Долутегравир ↓
(Не изучалось, вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A ожидается снижение, аналогичное снижению воздействия, наблюдаемому при одновременном приеме с карбамазепином)
При одновременном применении с зверобоем, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки.
Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела два раза в сутки.
Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы, по возможности, следует использовать альтернативные комбинации без зверобоя.
Антациды и пищевые добавки
Антациды, содержащие магний или алюминий
Долутегравир ↓
AUC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Антациды, содержащие магний или алюминий следует принимать отдельно от времени приема долутегравира (за 6 часов до или минимум через 2 часа после применения долутегравира).
Пищевые добавки кальция
Долутегравир ↓
AUC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
С24 ↓ 39%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Пищевые добавки содержащие кальций и/или железо, а также мультивитамины следует принимать отдельно от времени приема долутегравира (за 6 часов до или минимум через 2 часа после применения долутегравира).
Пищевые добавки железа
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
С24 ↓ 56%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины
Долутегравир ↓
AUC ↓ 33%
Cmax ↓ 35%
С24 ↓ 32%
(комплексное связывание с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон
Долутегравир ↔
AUC ↑ 11%
Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%
Коррекция дозы не требуется
Гипогликемические препараты
Метформин
Метформин ↑
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки:
Метформин
AUC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
При одновременном применении с долутегравиром в дозе 50 мг два раза в сутки: Метформин
AUC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
Следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина на начальном этапе и на стадии завершения одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. У пациентов с нарушением функции почек умеренной степени следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина при одновременном приеме с долутегравиром вследствие повышенного риска развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени, в связи с увеличением концентрации метформина.
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин
Долутегравир ↓
AUC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
При одновременном применении с рифампицином, при отсутствии резистентности к классу интегразы, дозу долутегравира, рекомендуемую взрослым пациентам следует принимать два раза в сутки.
Пациентам детского возраста необходимо принимать суточную дозу, рассчитанную на основе показателя массы тела, два раза в сутки.
Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы
не следует принимать данную комбинацию препаратов.
Рифабутин
Долутегравир ↔
AUC ↓ 5%
Cmax ↑ 16%
Cτ ↓ 30%
(индукция ферментов UGT1 Al и CYP3A)
Коррекция дозы не требуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (ЭЭ) и норэлгестромин (НГ)
Долутегравир ↔
ЭЭ ↔
AUC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
НГ ↔
AUC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Долутегравир не оказывал действие на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном приеме с долутегравиром.
Анальгетики
Метадон
Долутегравир ↔
Метадон ↔
AUC ↓ 2%
Сmах ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
Коррекция дозы не требуется.
Дети
Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.
Специальные предупреждения
Препарат Тивикай содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в разовой дозе, то есть считается препаратом, свободным от натрия.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность долутегравира у детей в возрасте младше 4 недель или массой тела менее 3 кг не установлены. Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира детям и подросткам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.
Фертильность
Данных о влиянии ТИВИКАЯ на мужскую или женскую фертильность нет. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на мужскую или женскую фертильность.
Женщины с детородным потенциалом
Женщин с детородным потенциалом (ЖДП) следует проконсультировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки плода при приеме долутегравира (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции.
Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром.
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-5№025110 от 30.07.2021.