Вальпроевая кислота · Раствор для внутривенного введения
Вальпроевая кислота противопоказана:
при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.
у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности
Беременность
Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и политерапия вальпроевой кислотой ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. По имеющимся данным монотерапия и комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском врожденного порока при беременности по сравнению с пациентами не получавшими вальпроевую кислоту.
Тератогенность и влияние на неврологическое развитие
Врожденные пороки развития
Внутриутробное воздействие вальпроатов также может привести к ухудшению слуха или глухоты из-за пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или непосредственного токсического воздействия на функцию слуха. Эти случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушение слуха. Не во всех случаях были известны последствия. В большинстве случаев с таким известным следствием выздоровления не наступило.
Внутриутробное влияние вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.
11% детей у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, страдали от врожденных пороков развития, что представляет собой большой риск основных врожденных пороков развития, чем в общей популяции, для которых риск составляет около 2–3%. Риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена.
Имеющиеся данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.
Нарушения неврологического развития
Внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений
неврологического развития у новорожденных детей от матерей, принимающих вальпроат во время беременности. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. Период риска может включать всю беременность.
Исследования детей дошкольного возраста, родившихся от матерей, принимавших вальпроат, показали, что 30–40% детей имеют задержки раннего развития такие как речевое развитие и поздняя ходьба, низкий уровень интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная речь и понимание) и проблемы с памятью.
Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств, при этом IQ детей может не зависеть от IQ матери.
Существует ограниченное количество данных по отдаленным результатам.
Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.
Согласно ограниченным данным, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по всей вероятности, могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), примерно в 1,5 раза чаще по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию вальпроата.
Женщины с детородным потенциалом
У женщин детородного возраста лечение Вальпроевой кислотой не следует применять, за исключением случаев неэффективности или непереносимости других методов лечения. Если другое лечение невозможно, прием препарата Вальпроевая кислота может быть начат только при соблюдении программы предупреждения беременности, в частности:
- отсутствие беременности (плазменный тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения);
- использование по крайней мере одного эффективного метода контрацепции;
- женщина проинформирована о рисках, связанных с применением вальпроата во время беременности.
У таких женщин соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже одного раза в год).
Эстроген-содержащие препараты
Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.
Если женщина планирует беременность
Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения
в отношении планирования семьи.
Прием фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, присущих любой беременности. Для информации: имеющиеся данные не демонстрируют какого-либо профилактического действия фолиевой кислоты на пороки развития, связанные с вальпроатом.
Беременные женщины
Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.
При наступлении беременности у женщины, принимающей вальпроат, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.
Если, несмотря на известные риски вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии:
•следует использовать минимальную эффективную дозу;
•следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.
Всех пациенток, использующих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.
Следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций. Применение фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития в результате воздействия вальпроата.
Перед родами
Перед родами провести коагулограмму, включающую определение количества тромбоцитов, фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время: АЧТВ) у матери.
Риск у новорожденных
Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или обусловлен снижением содержания факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время III триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время последнего триместра беременности вальпроат.
Послеродовое наблюдение
Необходимо осуществлять тщательный мониторинг неврологического поведения у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости.
Подростки и мужчины детородного возраста:
Потенциальный риск нарушений нервно-психического развития у детей, отец которых лечился вальпроатом за 3 месяца до зачатия.
Ретроспективное обсервационное исследование, проведенное в 3 странах Северной Европы, предполагает повышенный риск нарушений нервного развития у детей (от 0 до 11 лет), рожденных от отцов, получавших монотерапию вальпроатом в течение 3 месяцев, предшествующих зачатию, по сравнению с детьми, чей отец лечился ламотриджином или монотерапия леветирацетамом со скорректированным отношением риска (ОР) 1,50 (95% ДИ: 1,09–2,07). Скорректированный кумулятивный риск TND составлял от 4,0% до 5,6% в группе вальпроата по сравнению с 2,3%-3,2% в группе композита ламотриджин/левирацетам. Число пациентов, включенных в исследование, было недостаточным для изучения ассоциаций с конкретными подтипами TND.
Ограничения исследования включали потенциальное влияние показаний и различия в продолжительности наблюдения в группах, подвергавшихся воздействию. Средняя продолжительность наблюдения за детьми в группе вальпроата составляла от 5 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 годами у детей в группе ламотриджина/леветирацетама. Возможен повышенный риск ТНД у детей, отцы которых получали вальпроат за 3 месяца до зачатия, однако причинно-следственная связь с вальпроатом не подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск ТНД у детей, рожденных от мужчин, прекращающих прием вальпроата более чем за 3 месяца до зачатия (т. е. допускающих новый сперматогенез без воздействия вальпроата).
В качестве меры предосторожности лицо, назначающее препарат, должно информировать подростков и мужчин детородного возраста об этом потенциальном риске и обсудить с ними:
• необходимость применения эффективных мер контрацепции во время лечения вальпроатом и не менее трех месяцев после его прекращения, в том числе у своего партнера,
• не сдавать сперму во время лечения вальпроатом и по крайней мере через три месяца после прекращения приема вальпроата.
Лечение вальпроатом у подростков и мужчин детородного возраста должно регулярно пересматриваться врачом, назначающим препарат, чтобы определить, остается ли вальпроат наиболее подходящим лечением. Пациентам мужского пола, планирующим зачать ребенка, следует рассмотреть и обсудить с пациентами альтернативные методы лечения. В каждом случае необходимо оценивать индивидуальные ситуации. При необходимости рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, специализирующемуся на лечении эпилепсии.
Кормление грудью
Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьируется от 1 до 10% от содержания в плазме. Гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, пролечившихся вальпроатом женщин.
Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Вальпроевая кислота с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Есть предположения о том, что вальпроат может влиять на сперматогенез (в особенности в виде снижения подвижности сперматозоидов). Результаты наблюдений показали обратимость нарушения фертильности после прекращения лечения.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациенты должны быть предупреждены о риске развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной противосудорожной терапии или при сочетании препарата Вальпориевая кислота с другими лекарственными средствами, которые могут усиливать сонливость.
Рекомендации по применению
Источник: инструкция по медицинскому применению, рег. № РК-ЛС-0№026248 от 09.09.2024.