Состав — Афстила®

Лечение кровотечений Из 848 эпизодов кровотечений, наблюдавшихся в исследовании 1001, 93,5 % были купированы 1-2 инфузиями препарата. Медиана дозы для лечения кровотечения составила 34,7 МЕ/кг. Периоперационный контроль (хирургическая профилактика) В рамках клинического исследования 1001 у 13 пациентов было проведено 16 обширных хирургических вмешательств. Гемостатическая эффективность лоноктокога альфа при хирургической профилактике была оценена как отличная или хорошая при всех хирургических вмешательствах. Эффективность в периоперационном контроле не оценивалась у детей младше 18 лет. Дети в возрасте младше 12 лет В клиническом исследовании с участием 84 пациентов в возрасте младше 12 лет, ранее получавших лечение, ни у одного пациента не наблюдалось образования ингибиторов или развития анафилактических реакций. Индивидуализированная профилактика Из 81 пациента, получавшего лечение в профилактическом режиме (средняя ГЧСК (годовая частота спонтанных кровотечений) 3,69 ( межквартильный диапазон: 0,00; 7,20)), 43 (53 %) получали терапию 2 раза в неделю и 25 (31 %) - 3 раза в неделю. Пациенты, получавшие лечение в профилактическом режиме 2 и 3 раза в неделю, получали дозы с медианой 35 и 32 МЕ/кг на инфузию соответственно, и медиана годового потребления при всех профилактических режимах составила 4109 МЕ/кг в год. Лечение кровотечений Из 347 эпизодов кровотечений, наблюдавшихся в исследовании 3002, 95,7 % были купированы 1-2 инфузиями. Медиана дозы для лечения кровотечения составила 27,6 МЕ/кг. В продленное исследование 3001 было включено 222 ранее получавших лечение пациента (67 пациентов в возрасте до 12 лет). Среднее (SD) количество ДЭ для РЛП (ранее леченные пациенты) в данном исследовании составило 341,9 (135,48) дней. В общей сложности у 212 пациентов (95,5 %) было достигнуто > 100 ДЭ. По результатам данного продленного исследования не было выявлено никаких новых сигналов или проблем со стороны безопасности. Результаты оценки эффективности были сопоставимы с тем, которые получены в более ранних исследованиях. Ранее не получавшие лечения пациенты (РНП) В исследование 3001 было включено в общей сложности 24 РНП с медианой возраста 1,0 год (диапазон: от 0 до 5 лет). У участников исследования было накоплено в общей сложности 5909 ДЭ при применении лоноктокога альфа (среднее (SD): 245,5 (161,56) ДЭ). Индивидуально подобранная профилактика В общей сложности 23 РНП получали профилактический режим во время исследования (11 перешли с режима лечения «по требованию»). При профилактике медиана ГЧК составила 1,84 случая (диапазон: от 0,0 до 23,6 случаев), медиана годовой частоты тяжёлых кровотечений составила 0,88 случая (диапазон: от 0,0 до 19,7 случаев). Лечение кровотечений Из 315 наблюдавшихся пролеченных случаев кровотечения (в том числе одно обширное кровотечение), 88,9 % были купированы с помощью 1 или 2 инфузий. Данные по индукции иммунной толерантности (ИИТ) были собраны у пациентов с гемофилией А, у которых возникли ингибиторы FVIII Следует отметить, что годовая частота кровотечений (ГЧК) не может напрямую сопоставляться между различными концентратами факторов и между различными клиническими исследованиями. Фармакокинетика Взрослые пациенты Фармакокинетику препарата Афстила ® оценивали у 81 ранее получавших лечение пациента в возрасте от 18 до 60 лет с диагнозом тяжелая гемофилия A (исходный уровень фактора свертывания крови VIII <1 %) после внутривенного введения дозы 50 МЕ/кг препарата. Оценка фармакокинетических показателей была основана на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеряемой с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Фармакокинетический профиль, полученный через 3-6 месяцев многократного введения препарата Афстила ®, был сопоставим с фармакокинетическим профилем, полученным после введения первой дозы. Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата Афстила ® у пациентов с тяжелой гемофилией А после однократной инъекции дозы 50 МЕ/кг измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата Фармакокинетические показатели Фактор свертывания крови VIII человеческий одноцепочечный Доза 50 МЕ/кг (N=81) Среднее (КВ%), Медиана (Мин, Макс) СН (МЕ/дл)/(МЕ/кг) 2,00 (20,8) 1,99 (0,868; 2,90) C max (МЕ/дл) 106 (18,1) 106 (62,4; 151) AUC 0- inf (МЕ*ч/дл) 1960 (33,1) 1910 (932, 4090) t 1/2 (ч) 14,2 (26,0) 13,7 (7,54; 23,9) Среднее время циркуляции в плазме (ч) 20,4 (25,8) 20,2 (10,8; 35,1) Клиренс (мл/ч/кг) 2,90 (34,4) 2,67 (1,26; 5,79) V ss (мл/кг) 55,2 (20,8) 53,2 (32,4; 99,6) СН= Скорректированное нарастание восстановления через 30 мин после введения; C max = максимальная концентрация, AUC 0-inf = площадь под кривой зависимости активности фактора свертывания крови VIII от времени, экстраполированная до бесконечности; t 1/2 = период полувыведения; клиренс = клиренс, скорректированный с учётом массы тела для N=80; V ss = объем распределения в равновесном состоянии. СН и C max были скорректированы по базовой линии, в то время как остальные параметры не были скорректированы по базовой линии для N=81. Дети Фармакокинетику препарата Афстила ® оценивали у 10 ранее получавших лечение подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) и у 39 ранее получавших лечение детей (в возрасте от 0 до 12 лет) после внутривенного введения однократной дозы 50 МЕ/кг. Все пациенты имели диагноз тяжелая гемофилия A с исходн ой активностью фактор а свертывания крови VIII <1 %. Фармакокинетические показатели были основаны на активности фактора свертывания крови VIII в плазме крови, измеренной с помощью хромогенного анализа (при использовании одноступенчатого анализа коагуляционной активности следует умножить результат на коэффициент пересчета 2, чтобы определить активность фактора свертывания крови VIII пациента). Таблица 2. Сравнение фармакокинетических параметров препарата Афстила ® у пациентов с тяжелой гемофилией А после однократной ин фузии 50 МЕ/кг в зависимости от возраста, измеренные с помощью анализа с использованием хромогенного субстрата Фармакокинетические показатели от 0 до <6 лет (N=20) среднее (КВ%), медиана (мин, макс) от 6 до <12 лет (N=19) среднее (КВ%), медиана (мин, макс) от 12 до <18 лет (N=10) среднее (КВ%), медиана (мин, макс) СН (МЕ/дл)/(МЕ/кг) 1,60 (21,1) 1,55 (1,18; 2,76) 1,66 (19,7) 1,69 (0,92; 2,35) 1,69 (24,8) 1,76 (0,88; 2,44) C max (МЕ/дл) 80,2 (20,6) 78,6 (59,3; 138) 83,5 (19,5) 84,5 (46,4; 117) 89,7 (24,8) 92,4 (45,5; 131) AUC 0- inf (МЕ*ч/дл) 1080 (31,0) 985 (561, 2010) 1170 (26,3) 1120 (641, 1810) 1540 (36,5) 1520 (683, 380) t 1/2 (ч) 10,4 (28,7) 10,1 (5,19; 17,8) 10,2 (19,4) 10,0 (6,92; 14,8) 14,3 (33,3) 13,5 (6,32; 3,8) Среднее время циркуляции в плазме (ч) 12,4 (25,0) 13,0 (6,05; 17,9) 12,3 (16,8) 12,8 (8,22; 16,0) 20,0 (32,2) 18,6 (9,17; 3 1,7) Клиренс (мл/ч/кг) 5,07 (29,6) 5,08 (2,52; 8,92) 4,63 (29,5) 4,48 (2,79; 7,71) 3,80 (46,9) 3,31 (2,10; 7,32) V ss (мл/кг) 71,0 (11,8) 70,7 (57,3; 88,3) 67,1 (22,3) 64,9 (44,3; 111) 68,5 (29,9) 62,0 (45,9; 121) СН= Скорректированное нарастание восстановления через 30 мин после введения для пациентов в возрасте от 12 до <18 лет и через 60 мин после введения для пациентов в возрасте от 1 до <12 лет; C max = максимальная концентрация, AUC 0-inf = площадь под кривой зависимости активности фактора свертывания крови VIII от времени, экстраполированная до бесконечности; t 1/2 = период полувыведения; клиренс = клиренс, скорректированный с учётом массы тела; V ss = объем распределения в равновесном состоянии. СН и C max были скорректированы по базовой линии, в то время как остальные параметры не были скорректированы по базовой линии. По сравнению с подростками и взрослыми у детей в возрасте до 12 лет может быть более высокий клиренс и более короткий период полувыведения, что согласуется с данными по другим препаратам факторов свертывания. Следует принимать во внимание эти различия при дозировании препарата.