Меры предосторожности — ДЕПАКИН® ХРОНО

Предупреждения Программа по предупреждению беременности Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития. Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО противопоказан в следующих случаях: При лечении эпилепсии: беременность, за исключением случаев, когда отсутствуют подходящие альтернативные методы лечения, и только после полного информирования пациенток о рисках, связанных с приемом вальпроевой кислоты; применение у девочек и женщин с репродуктивным потенциалом за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности. При лечении и профилактике биполярных расстройств: беременность; применение у женщин с репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности. Условия Программы по предупреждению беременности Лечащий врач должен убедиться в том, что: индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациент кой, гарантируя ее вовлеченность, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациент кой рисков и мер, необходимых для минимизации этих рисков; вероятность беременности оценивается для всех пациенток; пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроевой кислоты внутриутробно; пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости; пациентка проконсультирована по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию (для подробной информации см. подраздел «Контрацепция» этого предупреждения в рамке), без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом; пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии или биполярных расстройств; пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции; пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности; пациентка получила руководство для пациента; пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Ежегодная форма ознакомления с рисками). Эти условия также относятся к женщин ам, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда врач, назначающий препарат, считает, что имеются веские причины, подтверждающие отсутствие риска беременности. Лечащий врач должен убедиться, что: карта пациента предоставляется при каждом назначении вальпроата и что пациент понимает ее содержание; пациенткам рекомендуется не прекращать лечение вальпроатом по собственному желанию и немедленно обратиться к специалисту в случае планируемой или подозреваемой беременности. Девочки Лечащий врач должен убедиться, что: родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, наступает менархе. родители/опекуны девочек, у которых наступило менархе, получили полную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений нервно-психического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно; у пациенток, у которых наступило менархе, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечени я, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения совершеннолетия. Тест на беременность Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не следует начинать у женщин с репродуктивным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность (тест на беременность с использованием плазмы), подтвержденного специалистом здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное применение при беременности. Контрацепция Женщины с репродуктивным потенциалом, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена полная информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или дв а взаимодополняющи х метода контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее участие и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции. Ежегодные пересмотры лечения врачом Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением для пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла ее содержание. Планирование беременности При эпилепсии, если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен провести повторную оценку терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка (включая риски врожденных дефектов и их влияние на физическое и психическое развитие ребенка), чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи. При биполярных расстройствах, если пациентка планирует беременность, необходимо проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярных расстройств, и следует прекратить лечение вальпроатом, при необходимости переключиться на альтернативное лечение (медикаментозное или не медикаментозное) до зачатия и до отмены контрацепции. При беременности Если у женщины, принимающей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для пересмотра лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Беременных пациенток, применяющих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии, для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата. Образовательные материалы Чтобы помочь специалистам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления мер предупреждения о тератогенности и фетотоксичности вальпроата и дает указания относительно применения вальпроата у женщин с репродуктивным потенциалом и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карту пациента следует предоставить всем женщинам с репродуктивным потенциалом, применяющим вальпроат. Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана во время начала лечения, в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом и если женщина планирует беременность или беременна. Тяжелые в рожденные пороки развития и нарушения нервно-психического развития, возникающие при внутриутробном воздействии препарата ДЕПАКИН ® ХРОНО Данные показывают, что применение вальпроата связано с высоким риском тяжелых врожденных пороков развития (частота около 11 % у детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно). Кроме того, при монотерапии вальпроатом дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриут робно, имеют высокий риск возникновения нарушений нервно-психического развития (частота 30-40%). Применение вальпроатов у мужчин с репродуктивным потенциалом Данные ретроспективного наблюдательного исследования указывают на повышенный риск нарушений нервно-психического развития у детей, рожденных от мужчин, получавших лечение вальпроатами в течение трех месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с детьми, рожденными от мужчин, получавшими лечение ламотриджином или леветирацетамом. Риск для детей, зачатых от мужчин, прекративших прием вальпроата более чем за три месяца до зачатия (чтобы обеспечить полный повторный сперматогенез без воздействия вальпроата), неизвестен. Несмотря на ограничен ия исследования, в качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен про информировать пациентов мужского пола о б этом потенциально повышенном риске и необходимых мерах профилактики. Следует также обсудить с пациентом необходимость применения эффективн ых методов контрацепции, в том числе для партнерши, во время лечения вальпроатами и в течение трех месяцев после прекращения лечения. Пациентов мужского пола следует информировать о следующем: не следует быть донором спермы во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения вальпроатами; если мужчина планирует зачать ребенка, необходимо проконсультироваться с врачом, чтобы обсудить альтернативные варианты лечения еще до момента прекращения контрацепции; мужчина и его партнерша должны немедленно проконсультироваться с лечащим врачом в случае беременности, наступившей на фоне лечения отца вальпроатом или в течение трех месяцев после его прекращения, для оценки и консультации. Пациентов мужского пола также следует проинформировать о необходимости регулярного (не реже одного раза в год) посещения специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства (для оценки терапии). Не реже одного раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли вальпроаты терапией выбора. Во время этого визита специалист должен убедиться, что пациент осознал риски и понимает меры предосторожности, необходимые при приеме вальпроатов. Всем мужчинам с репродуктивным потенциалом, принимающим вальпроаты, должна быть представлена актуальная версия руководства для пациента. Ежегодная форма ознакомления с рисками, содержащая подтверждение получения руководства для пациента, должна быть подписана пациентом в момент начала лечения и при каждой ежегодной переоценке врачом. Для медицинских работников и пациентов мужского пола доступны образовательные материалы. Карта пациента выдается при каждом назначении вальпроата. Пациенты с системной красной волчанкой Несмотря на то, что натрия вальпроат очень редко вызывает иммунологические нарушения, соотношение «польза
• риск» должно оцениваться до начала приема вальпроатов у пациентов с системной красной волчанкой. Тяжелые нарушения функции печени Условия развития Отмечены случаи тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших вальпроат. Группа высокого риска – младенцы и дети младше 3 лет с тяжелой формой эпилепсии, в частности, связанной с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или дегенеративными или метаболическими заболеваниями генетического происхождения, включая митохондриальные нарушения, такие как первичный системный дефицит карнитина, нарушения цикла образования мочевины, мутации POLG. В частности, риск высок в случае назначения комбинации противоэпилептических препаратов, содержащей каннабидиол. У пациентов старше 3 лет частота возникновения данных нежелательных реакций значительно снижается и постепенно снижается с возрастом. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюда лось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями. Признаки, на которые следует обратить внимание Ранняя диагностика основывается, прежде всего, на клиническом и лабораторном мониторинге. Также следует учитывать два типа манифестаци й, обычно с внезапным началом, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска: Общие неспецифические признаки: сонливость, усталость, безразличие, нарушение и спутанность сознания, возбуждение, атипичные движения, физическое недомогание, астения; анорексия, тошнота, иногда сопровождающаяся многократной рвотой и болью в животе, лихорадка; гематомы, носовые кровотечения; локализованный или генерализованный отек. Другие признаки: рецидив, учащение или усиление тяжести эпилептических судорог. Пациента (или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в том числе провести клиническое обследование и лабораторные исследования функции печени. Сообщалось о случаях с летальным исходом при нормальных показателях функции печени вскоре после появления клинических симптомов. Таким образом, результаты лабораторных исследований в пределах нормальных значений не исключают повреждения печени у пациента с клиническими симптомами нарушения функции печени. До начала лечения вальпроатом необходимо тщательно изучить анамнез пациента и членов его семьи на случаи нарушений обмена веществ, заболеваний печени, поджелудочной железы и нарушений свертываемости крови. Исследование функции печени следует проводить до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение активности трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В этом случае рекомендуется провести более полное лабораторное обследование (см. ниже), возможно, пересмотреть дозу и повторить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка в организме, в частности, протромбиновое время. В случае подтверждения патологически низко го уровня протромбина, особенно в связи с другими патологическими показателями (значительное снижение концентрации фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом ДЕПАКИН ® ХРОНО. Одновременное применение каннабидиола Пациентам, одновременно принимающим вальпроат и каннабидиол, следует проводить анализ активности сывороточных трансаминаз и уровня общего билирубина через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев после начала комбинированной терапии, а также периодически после 6 месяцев или при наличии клинических показаний. Панкреатит Наблюдались отдельные случаи тяжелого панкреатита как у детей, так и у взрослых, иногда с летальным исходом. Этот риск особенно высок у детей раннего возраста и снижается с увеличением возраста пациента. Пациенты с тяжелой эпилепсией, нервно-психическими нарушениями или те, кто получает комбинированную терапию противоэпилептическими препаратами, могут находиться в группе риска. Сообщалось о случаях панкреатита вскоре после начала лечения, но также и после нескольких лет лечения вальпроатом. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. Пациента (или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой боли в животе и развития других неспецифичных симптомов (тошнота, потеря аппетита, анорексия и/или рвота). Необходимо немедленное медицинское обследование, включающее измерение активности ферментов поджелудочной железы и соответствующие дополнительные тесты. В случае развития панкреатита следует немедленно отменить прием вальпроата и начать лечение основного заболевания в соответствии с клинической картиной. Тяжелые кожные нежелательные реакции ( SCAR ) и ангионевротический отек Сообщалось о случаях тяжелых кожных нежелательных реакций ( SCAR ), таких как синдром Стивенса – Джонсона ( SJS ), токсический эпидермальный некролиз ( TEN ), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), мультиформная эритема, а также ангионевротического отека, которые могут быть с летальным исходом, связанных с применением вальпроатов. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и вести тщательное наблюдение за любыми серьезными кожными реакциями. Важно учитывать, что первые признаки гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут проявляться при отсутствии кожных изменений. В случае появления признаков SCAR или ангионевротического отека следует немедленно обратиться к врачу и прекратить лечение вальпроатом, если диагноз SCAR или ангионевротического отека подтвердится. Применение у детей У детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять только в виде монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного назначения салицилатов у всех детей ввиду повышенного риска развития гепатотоксичности. Голодание во время интеркуррентного заболевания увеличивает риск повреждения печени у детей, получающих вальпроат. Почечная недостаточность У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышен ные концентраци и свободной вальпроевой кислоты в крови, и соответственно снижать дозу. Лабораторные а нализы Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценк ой времени кровотечения, концентрации фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), концентрации фактора свертываемости крови VIII и связанных с ним факторов ) до назначения препарата, через 3 и 6 месяцев после начала лечения, перед проведением любых хирургических вмешательств, особенно если суточная доза препарата выше 30 мг/кг массы тела, а также в случае возникновения гематомы или спонтанных кровотечений. Нарушения цикла образования мочевины и риск гипераммониемии В случае подозрения на дефицит фермента цикла мочевины следует провести метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммонемии при приеме вальпроата. Увеличение массы тела Перед начал ом лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тел а. Для минимизации этого эффекта необходимо принять соответствующие меры. Риск развития гипокарнитинемии Вальпроат ымо гут снижать концентрации карнитина в крови и тканях, что приводит к нарушению митохондриального метаболизма, включая процесс бета-окисления жирных кислот и митохондриальный цикл мочевины. Применение вальпроата может инициировать возникновение или ухудшать симптомы гипокарнитинемии, что может привести к развитию гипераммониемии и, как следствие, гипераммониемической энцефалопатии. Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, кардиомиопатия, рабдомиолиз и/или синдром Фанкони, наблюдались, в основном, у пациентов с факторами риска развития гипокарнитинемии и/или ранее существовавшей гипокарнитинемией. Риск развития симптоматической гипокарнитинемии при лечении вальпроатом повышен при: метаболических нарушениях, включая митохондриальные нарушения, связанные с карнитином; нарушениях поступления карнитина с пищей; возрасте младше 10 лет; одновременном применении препаратов, конъюгированных с пивалатом, или других противоэпилептических средств. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота, головная боль, тремор/астериксис для проведения дальнейшего обследования. При появлении симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении карнитина. В таких ситуациях уровни карнитина в крови не обязательно снижены. В этих случаях для выявления гипокарнитинемии может потребоваться дополнительное обследование. Применение вальпроата у пациентов с установленным первичным системным дефицитом карнитина и скорректированной гипокарнитинемией возможно только в том случае, если польза терапии вальпроатом превышает риск для этих пациентов и отсутствует альтернативная терапия. Применение вальпроата у пациентов с вторичной системной гипокарнитинемией возможно с максимальной осторожностью после коррекции гипокарнитинемии. У этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет рецидива гипокарнитинемии. Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата. У таких пациентов следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении карнитина. Эстрогенсодержащие препараты Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению его эффективности. Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог и настроения) в начале или в случае прекращения приема эстрогенсодержащих препаратов. Необходим мониторинг уровня вальпроата в крови. Суицидальные мысли и поведение Суицидальные мысли и поведение отмечалось среди пациентов, получавших противоэпилептически есредства по нескольким показаниям. Мета
• анализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен. В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза. В таких случаях возможно возникновени епатологических переломов у пациентов, проходящих длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на костный метаболизм неизвестен. Карбапенемы Не рекомендуется совместный прием ДЕПАКИН ® ХРОНО и карбапенемов. Пациент ыс установленными или предполагаемыми митохондриальными заболеваниями Вальпроат может провоцировать или ухудш а ть клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент гамма
• полимеразу ( POLG ). В частности, более частые случаи вальпроат-индуцированной острой печеночной недостаточности и смерти от заболеваний печени были зарегистрированы у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса
• Гуттенлохера. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи таких нарушений в семейном анамнезе, или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим): энцефалопатия невыясненного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутаци й, связанных с митохондриальными заболеваниями, в том числе мутации в гене POLG, следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений. Ухудшение судорог Как и при при менении других противоэпилептических препаратов, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимо му увеличени ючастоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появлени юновых видов судорог. В случае усиления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом. Алкоголь На протяжении всего лечения препаратом ДЕПАКИН ® ХРОНО не рекомендуется употреблять алкогол ь. Натрий Данный лекарственный препарат содержит 28,3 мг натрия на таблетку 300 мг. Это эквивалентно 1,4 % от максимальной дневной нормы потребления натрия 2 г для взрослого человека, рекомендованной ВОЗ. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Воздействие вальпроевой кислоты на другие лекарственные препараты Вальпроевая кислота является ингибитором цитохрома Р450 изоферментов CYP2C9 и CYP3A. Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены с учетом соответствующих данных. Следующие взаимодействия являются особенно важными: Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты и бензодиазепины Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО может усиливать действие других нейропсихотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты и бензодиазепины. Необходимы: клинический мониторинг и возможная коррекция дозы. Литий Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО не влияет на уровень лития в сыворотке крови, что подтверждено фармакокинетическим исследованием на взаимодействие, проведенном на молодых здоровых добровольцах мужского пола. Фенобарбитал Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО повышает концентрацию фенобарбитала в плазме крови в связи с ингибирующим действием на печеночный катаболизм, что может привести к седативному эффекту, особенно у детей. Рекомендуется: клиническое наблюдение в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным снижением дозы фенобарбитала при появлении признаков сонливости. При необходимости рекомендуется определение концентрации фенобарбитала в плазме крови. Примидон Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО повышает концентрацию примидона в плазме крови и усиливает его нежелательные реакции (такие как седативный эффект ). Это взаимодействие прекращается при длительном лечении. Рекомендуется: клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, а также коррекци я дозы примидона в случае необходимости. Фенитоин Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО снижает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. В частности, это приводит к повышению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из участков его связывания с белками плазмы и снижает его печеночный катаболизм). Рекомендуется: клиническое наблюдение, при определении концентрации фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать свободную фракцию. Карбамазепин Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия/вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия/вальпроевая кислота могут усиливать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется: клиническое наблюдение, особенно в начале комбинированной терапии и проведение коррекции дозы при необходимости. Ламотриджин Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО снижает метаболизм ламотриджина и повышает период его полувыведения примерно в два раза. Это взаимодействие может привести к увеличению токсичности ламотриджина, в особенности к развитию тяжелых кожных реакций. Сообщалось о нескольких серьезных кожных реакциях, которые возникают в первые 6 недель совместного лечения и частично проходят после прекращения лечения, или в некоторых случаях, только после соответствующего лечения. Поэтому, рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, снижение дозы ламотриджина. Зидовудин На фоне применения вальпроата натрия/вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что повышает риск токсического действия зидовудина. Фелбамат Препарат ДЕПАКИН ® ХРОНО может привести к с нижению среднего клиренса фелбамата почти на 16%. Оланзапин Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови. Руфинамид Возможно повышение концентрации руфинамида в плазме крови, что зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении у детей, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов. Кветиапин Комбинация вальпроат натрия/вальпроевая кислота и кветиапин может повысить риск развития нейтропении/лейкопении. Пропофол Вальпроевая кислота может привести к увеличению плазменных концентраций пропофола. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола. Нимодипин Нимодипин в сочетании с вальпроевой кислотой может увеличить плазменную концентрацию нимодипина на 50%. Действие других препаратов на вальпроевую кислоту Противоэпилептические препараты: на фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае