Фторурацил ФаРес®

c.2846 A > T
• 1.1%, для вариантов с.1236 G > A / HapB 3 - 2.6-6.3% и для c.1679 T > G
• 0.07-0.1% соответственно. Информация о частоте встречаемости данных аллелей DPYD у пациентов других расовых групп ограничена. В настоящее время считается, что четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) практически отсутствуют в афроамериканской или азиатской популяциях. Фенотип пациентов с дефицитом ДПД Для определения фенотипа пациентов с дефицитом ДПД рекомендуется измерять уровни эндогенного субстрата фермента ДПД урацила (U) в плазме крови до начала лечения фторурацилом. Повышенные концентрации урацила перед началом лечения фторурацилом связаны с повышенным риском развития токсичности. Несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит фермента ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как показатель частичного дефицита фермента ДПД, связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как признак полного дефицита фермента ДПД, который связан с риском жизнеугрожающей или летальной токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (смотреть раздел «Тестирование на определение дефицита фермента ДПД»). Пациенты с отрицательным результатом теста на наличие патологических алелей также могут иметь риск возникновения серьезных нежелательных реакций. У пациентов с невыявленным дефицитом фермента ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на специфические вариации DPYD, может развиться жизнеугрожающая токсичность, проявляющаяся в виде симптомов острой передозировки. В случае развития острой токсичности 2–4 степени терапию фторурацилом следует немедленно прекратить. На основании клинической оценки начала, продолжительности и тяжести проявлений токсичности следует рассмотреть необходимость окончательного прекращения лечения фторурацилом. Терапевтический лекарственный мониторинг (TЛM) фторурацила Терапевтический лекарственный мониторинг фторурацила может улучшить клинические результаты у пациентов, получающих непрерывные инфузии фторурацила, за счет снижения токсичности и повышения эффективности лечения. Предполагается, что AUC должен составлять от 20 до 30 мг ч/л. Фторурацил/фолинаты: Фолинаты могут повышать риск токсичности фторурацила, особенно у пожилых или ослабленных пациентов. Наиболее распространенными симптомами, потенциально ограничивающими дозу препарата, являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея. При комбинированном применении фолинатов и фторурацила в случае появления токсичности необходимо снижать дозу фторурацила в большей степени, чем при введении фторурацила без фолинатов. Комбинированную терапию фторурацилом и фолинатами не следует назначать пациентам с проявлениями желудочно-кишечной токсичности, независимо от их степени тяжести, вплоть до полного их исчезновения. Так как диарея относится к проявлениям желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под строгим наблюдением до полного исчезновения симптомов, поскольку имеется риск быстрого ухудшения состояния с летальным исходом. При развитии диареи или стоматита необходимо снизить дозу фторурацила до полного исчезновения симптомов. Риск развития токсических реакций особенно высок у пожилых или ослабленных пациентов. Поэтому при лечении таких пациентов необходима особая осторожность. У пожилых пациентов и пациентов, ранее получавших лучевую терапию, рекомендуется начинать лечение с более низких доз фторурацила. У пациентов, получающих сочетанную терапию фторурацилом и фолинатами, необходимо проводить контроль уровня кальция, и при необходимости назначать препараты кальция. В случае возникновения нижеперечисленных токсических реакций введение фторурацила необходимо немедленно прекратить: Быстрое снижение уровня лейкоцитов во время терапии или развитие лейкоцитопении (уровень лейкоцитов < 3500/мкл), тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 100000/мкл), стоматита, эзофагита, фарингита, мукозита, диареи, эрозивно-язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных кровотечений, кровоизлияний в других органах, неконтролируемой рвоты, а также других тяжелых нежелательных реакций (например, развитие неврологической и кардиологической токсичности). После нормализации показателей крови (уровень лейкоцитов не менее 3500/мкл, тромбоцитов не менее 100000/мкл), введение фторурацила может быть продолжено, при необходимости в более низких дозировках, при условии отсутствия других вышеперечисленных проявлений токсичности. Поражения слизистой желудочно-кишечного тракта требуют проведения соответствующей терапии в объеме, соответствующем степени поражения, например, восполнения объема потерянной жидкости. Диарея легкой степени может быть купирована противодиарейными препаратами. Но этих мер недостаточно при лечении умеренно выраженной и тяжелой диареи. Перед началом и во время терапии фторурацилом необходимо провести нижеперечисленные физикальные и лабораторные обследования, частота проведения которых зависит от общего состояния пациентов, дозы фторурацила и сопутствующей терапии: Ежедневный осмотр слизистой ротовой полости и горла на наличие изъязвлений; Перед каждым введением фторурацила общий анализ крови на количественное определение форменных элементов крови и тромбоцитов; Показатели функциональной активности печени и почек. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, введение фторурацила в монотерапии или в комбинации с левамизолом должно проводиться под постоянным контролем международного нормализованного отношения (МНО). Гемцитабин способствует задержке фторурацила в организме. Фермент ДПД играет важную роль в метаболизме фторурацила. Аналоги нуклеозидов, например, бривудин, могут вызывать резкое повышение уровня фторурацила или других фторпиримидинов в плазме, и таким образом усиливать токсические реакции. Поэтому, введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания лечения бривудином. По возможности перед введением фторурацила необходимо определять активность фермента ДПД. При случайном введении бривудина пациентам, получающим фторурацил, следует назначить эффективные меры по снижению токсических проявлений фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры по профилактике системных инфекций и дегидратации. Бривудин не следует назначать одновременно с фторпиримидинами, например, фторурацилом. При одновременном назначении данных препаратов возможно значительное повышение токсичности вплоть до летального исхода. Поэтому, введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания терапии бривудином. Лечение бривудином должно быть начато через 24 часа после введения последней дозы фторурацила. Пациентам, принимающим фенитоин одновременно с фторурацилом, необходимо постоянно контролировать уровень фенитоина в крови, вследствие возможного его повышения.

местно-распространенный и метастатический рак прямой и ободочной кишки рак ободочной кишки стадии III ( T 1-4 N 1-2) после радикального удаления первичной опухоли рак прямой кишки стадии II ( T 3-4) и III ( T 1-4 N 1-2) после радикального удаления первичной опухоли местно-распространенный рак желудка местно-распространенный рак поджелудочной железы местно-распространенный рак пищевода местно-распространенный и/или метастатический рак молочной железы первичный инвазивный рак молочной железы плоскоклеточный рак головы и шеи: у ранее нелеченых пациентов с неоперабельными местно-распространенными опухолями у пациентов с рецидивирующими опухолями и отдаленными метастазами Перечень сведений, необходимых до начала применения

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ угнетение костного мозга (например, после ранее проведенной химиотерапии и/или лучевой терапии) выраженные изменения картины крови тяжелая печеночная недостаточность острые инфекции истощение организма кровотечения стоматит язвы в ротовой полости и желудочно-кишечном тракте тяжелая диарея тяжелые нарушения функции почек уровень билирубина в плазме > 85 мкмоль/л подтвержденный полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) недавно проведенное лечение или одновременное назначение бривудина грудное вскармливание Внимание: Одновременно с терапией фторурацилом не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами. Пациенты, получающие фторурацил, должны избегать контактов с лицами, прошедшими вакцинацию от полиомиелита.

Кардиотоксичность Кардиотоксичность, которую связывают с введением препаратов из группы фторпиримидинов, включает инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, аритмии, миокардиты, кардиогенный шок, внезапную смерть, стрессовую кардиомиопатию (синдром Такоцубо) и изменения на электрокардиограмме (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT ). Данные осложнения чаще развиваются у пациентов, получающих длительные инфузии фторурацила, а не болюсное введение. Ишемическая болезнь сердца в анамнезе может быть фактором риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с болевыми ощущениями в области грудной клетки, или с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Во время терапии фторурацилом необходим регулярный мониторинг сердечной функции. При развитии тяжелой кардиотоксичности введение фторурацила необходимо прекратить. Энцефалопатия Имеются сообщения о случаях развития энцефалопатии ( включая, гипераммониевую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), энцефалопатию Вернике ), связанных с терапией фторурацилом. Признаками и проявлениями энцефалопатии являются изменение психического статуса, спутанность сознания, дезориентация, кома и атаксия. При развитии любого из этих симптомов необходимо немедленно прекратить терапию фторурацилом и определить уровень аммиака в крови и витамина В1. В случае повышенного уровня аммиака в крови или дефицита витамина В1 необходимо начать соответс тв ующую терапию. Следует с особой осторожностью назначать фторурацил пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью. Пациенты с нарушенной функцией почек и/или печени имеют повышенный риск развития гипераммониемии и гипераммониевой энцефалопатии. Синдром лизиса опухоли Имеются сообщения о случаях развития синдрома лизиса опухоли, связанного с терапией фторурацилом. Следует тщательно наблюдать пациентов с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, пациентов с почечной недостаточностью, гиперурикемией, большой опухолевой массой, быстрым прогрессированием роста опухоли). Следует рассмотреть необходимость принятия профилактических мер (например, гидратации, коррекции высокого уровня мочевой кислоты). Дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) Скорость катаболизма 5-фторурацила зависит от активности фермента ДПД. Поэтому пациенты с дефицитом фермента ДПД подвержены повышенному риску развития токсичности (например, стоматита, диареи, воспаления слизистых оболочек, нейтропении и нейротоксичности), связанной с введением фторпиримидинов. Токсичность, связанная с дефицитом фермента ДПД, обычно развивается во время первого курса лечения или после увеличения дозы фторурацила. Полный дефицит фермента ДПД Полный дефицит ДПД встречается редко (0.01–0.5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом фермента ДПД подвержены высокому риску развития жизнеугрожающей или летальной токсичности, в связи с чем терапия препаратом Фторурацил ФаРес ® таким пациентам противопоказана. Частичный дефицит фермента ДПД Частичный дефицит фермента ДПД встречается у 3–9% населения европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом фермента ДПД подвержены повышенному риску развития тяжелой и потенциально опасной для жизни токсичности. Для ограничения этой токсичности следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы фторурацила. Дефицит фермента ДПД следует учитывать вместе с другими рутинными мерами при снижении дозы фторурацила. Снижение первоначальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии проявлений тяжелой токсичности последующие дозы могут быть увеличены под тщательным контролем состояния пациента. Тестирование на определение дефицита фермента ДПД До начала терапии препаратом Фторурацил ФаРес ® рекомендуется проводить определение фенотипа и/или генотипа пациентов, несмотря на неопределенность в отношении методов проведения данных лабораторных исследований. Следует руководствоваться действующими клиническими рекомендациями. Нарушение функции почек может приводить к повышению уровня урацила в крови, что может повышать вероятность ошибочной диагностики дефицита ДПД у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. Генотип пациентов с дефицитом фермента ДПД Тестирование на выявление редких мутаций гена DPYD перед началом терапии фторурацилом может выявить пациентов с дефицитом фермента ДПД. Четыре варианта гена DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут вызывать полное отсутствие или снижение активности фермента ДПД. Другие редко встречающиеся варианты также могут быть связаны с повышенным риском развития тяжелой или угрожающей жизни токсичности. Известно, что определенные гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов по крайней мере с одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие активности фермента ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679 T > G, c.2846 A > T и c.1236 G > A / HapB 3) имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A по гену DPYD

Все лекарственные препараты, которые ухудшают общее состояние пациентов или угнетают функцию костного мозга, могут повышать токсичность фторурацила. Фторурацил может повышать кожную токсичность лучевой терапии. Фолинаты увеличивают связывание фторурацила с тимидилатсинтетазой. Это способствует усилению активности фторурацила. Клиническими проявлениями усиления активности фторурацила является повышение желудочно-кишечной токсичности, проявляющейся тяжелой диареей иногда с летальным исходом, и глубокая миелосупрессия. Сообщалось об увеличении случаев летальных исходов особенно после однократного болюсного введения фторурацила в дозе 600 мг/м 2 один раз в неделю в сочетании с фолинатами. Циметидин и интерфероны могут повышать концентрацию фторурацила в плазме. Одновременное назначение фторурацила и левамизола часто приводит к гепатотоксическим эффектам, наиболее часто к повышению уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз и билирубина. Одновременное назначение фторурацила и метронидазола приводит к значительному замедлению выведения фторурацила из организма, что приводит к повышению его концентрации в плазме и усилению токсичности. Поэтому, следует избегать одновременного назначения данных препаратов. По данным одного исследования комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном приводит к повышению риска тромбоэмболии у женщин с раком молочной железы. Тиазидные диуретики могут усиливать миелосупрессивное действие цитостатиков. Этот эффект отмечен в одном исследовании, в котором женщины с раком молочной железы получали химиотерапию по протоколу CMF и тиазидные диуретики. Одновременное введение винорелбина и комбинации фторурацила и фолинатов может вызывать развитие тяжелого мукозита с летальным исходом. В единичных случаях наблюдалось снижение международного нормализованного отношения (МНО) (протромбинового времени) у пациентов, принимающих варфарин, которым вводились фторурацил или фторурацил в комбинации с левамизолом. Определение билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в моче может показывать повышение их уровня или ложноположительный результат. Гемцитабин может увеличивать системную нагрузку фторурацилом. Фермент ДПД играет важную роль в метаболизме фторурацила. А налоги нуклеозид ов, например, бривудин, могут вызывать значительное повышение уровня фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови, и вследствие этого повышать их токсичность. Бривудин: описано клинически значимое взаимодействие бривудина с фторпиримидинами (капецитабин, фторурацил, тегафур), возникающее вследствие подавления бривудином активности фермента ДПД. Данное взаимодействие повышает токсичность фторпиримидинов и может приводить к летальным исходам. Поэтому бривудин нельзя назначать одновременно с фторпиримидинами. Введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания лечения бривудином, а терапия бривудином должна быть начата через 24 часа после последнего введения фторурацила. При необходимости может потребоваться определение активности фермента ДПД до начала терапии фторпиримидинами. Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме и фенитоиновой токсичности при одновременном назначении фенитоина и фторурацила. Как эффективность, так и токсичность фторурацила могут возрасти при одновременном назначении с другими цитотоксическими препаратами (например, циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-альфа или фолинатами. При сочетанном назначении с другими миелосупрессивными препаратами, необходима коррекция дозы препаратов. Предшествующая или одновременно проводимая лучевая терапия может потребовать снижения дозы фторурацила. При одновременном назначении с антрациклинами возможно повышение их кардиотоксических эффектов. Не следует назначать аминофеназон, фенилбутазон и сульфониламиды до и во время лечения фторурацилом. Одновременное применение аллопуринола может снижать как токсичность, так и эффективность фторурацила. Эффективность фторурацила может быть снижена при одновременном применении хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофулвина и изониазида. Вакцинация: Фторурацил подавляет иммунную систему, тем самым нарушая иммунный ответ. Вакцинация живыми вакцинами может привести к повышению репликации вирусов. Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома (ГУС) при одновременном введении фторурацила и митомицина. Несовместимость Фторурацил ФаРес ® необходимо разводить только в изотоническом растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) или в растворе глюкозы 50 мг/мл (5%). Фторурацил нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одной инфузии, за исключением фолината натрия. Фолинат кальция Фторурацил не следует смешивать в одном флаконе с фолинатом кальция по причине возможного образования осадка. Было показано, что фторурацил 50 мг/мл не совместим с фолинатом кальция (натрия) в концентрации 20 мг/мл, независимо от присутствия 5% водного раствора декстрозы, при хранении при температуре 4 °C, 23 °C или 32 °C. Сообщалось о несовместимости фторурацила со следующими лекарственными средствами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, винорелбин и препараты для парентерального питания. Специальные предупреждени я Натрий 1 флакон Фторурацила ФаРес ®

Антинеопластические
и иммуномодулирующие
препараты.
Антинеопластические
препараты.
Антиметаболиты.
Пиримидин
овые
аналоги. Фторурацил.
Код АТХ
L
01
BC
02

2 года Не применять по истечении срока годности ! Химическая и физическая стабильность препарата после разведения в физиологическом растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) или в растворе глюкозы 50 мг/мл (5%) подтверждена в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения раствор препарата необходимо использовать незамедлительно. Если препарат не использован незамедлительно, медицинские сотрудники несут ответственность за время и условия хранения. Если разведение препарата проведено в стандартных асептических условиях, растворы препарата можно хранить не более 24 часов при комнатной температуре (не выше 25 °С) в защищенном от света месте. Условия хранения Хранить в защищенном от света месте при температуре не ниже 15 ° С и не выше 25 ° С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте! При хранении при более низкой температуре может образовываться осадок. Поэтому перед применением необходимо проверить препарат на наличие осадка. В случае образования осадка под воздействием низких температур раствор перед использованием следует нагреть до 40 °С – 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Эта процедура не влияет на качество препарата. Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе Тимоорган Фармации ГмбХ, Шиффграбен 23, 38690 Гослар, Германия тел.: +49 5324 7701 0, факс: +49 5324 7701 30 электронный адрес: info@thymoorgan.de Держатель регистрационного удостоверения Фарма Ресорсиз ГмбХ, Домайерштрассе 29/31, 31785, Хамельн, Германия. Телефон: +49 5151 609960, электронный адрес: info @ pha
• res. com. Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО « Wedel pharma », Алматы, 050060, ул. Манаша Козыбаева 8, офис 54, телефон: +7 7273957026, эл. адрес: info _ kaz @ medac. de