Холоксан

или метастатическими опухолями
• мелкоклеточный бронхогенный рак; для комбинированной химиотерапии
• с аркомы мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому); для применения в виде монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с рабдомиосаркомой или остеосаркомой при неэффективности стандартной терапии; для применения в виде монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности, выполне нных операции и лучевой терапии
• с аркома Юинга; для комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапи и
• неходжкинская лимфома; для комбинированной химиотерапии у пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами без ответа или с недостаточным ответом на первоначальную терапию; для комбинированной терапии у пациен тов с рецидивирующими опухолями
• лимфома Ходжкина; для лечения пациентов с лимфомой Ходжкина с первоначально прогрессирующим течением или с ранним рецидивом (продолжительность полной ремиссии менее одного года) при отсутствии эффективности первичной химиотерапии или радиохимиотерапии; препарат применяется в рамках установленных схем комбинированной химиотер апии (например, протокола MINE). Примечан ие: если во время лечения препаратом Холоксан возникает цистит, сопровождаемый микрогематурией или макрогематурией, терапию следует прекратить до достижения нормализации. Перечень сведений, необходимых до начала применения

• злокачественные опухоли яичка; для комбинированной химиотерапии у пациентов с распространенными злокачественными опухолями II-IV стадий в соответствии с классификацией по системе TNM (семиномы и прочие опухоли) без ответа или с недостаточным ответом на первоначальную химиотерапию
• рак шейки матки; к омбинированная паллиативная химиотерапия рака шейки матки стадии IV B по классификации FIGO с применением цисплатина/ифосфамида без дополнительных компонентов комбинации (при отсутствии возможности радикального лечения заболевания посредством хирургического вмешательства или лучевой терапии) в качестве альтернати вы паллиативной лучевой терапии
• рак молочной железы; для паллиативного лечения распространенного рефрактерного или рецидивирующего рака мо лочной железы
• немелкоклеточный бронхогенный рак; д

гиперчувствительность к ифосфамиду и его метаболитам тяжелые нарушения функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших цитотоксические препараты и/или лучевую терапию) нарушение функции почек и/или обструкции мочевыводящих путей выраженные инфекции воспаление мочевого пузыря (цистит) период кормления грудью Информация о применении препарата во время беременности и в период лактации представлена в разделе «Специальные предупреждения».

с апрепитантом, ингибиторами изофермента цитохрома P 450 ( CYP ) 3A4), злоупотребление алкоголем или наркотическая зависимость, а также предшествующая терапия цисплатином. Поскольку нейротоксичность может проявляться при отсутствии выявленных факторов риска ее развития, требуется тщательный мониторинг состояния пациента. В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида следует прекратить. Возможность возобновления применения ифосфамида должна быть определена после тщательной оценки пользы и риска индивидуально для каждого пациента. Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида. Вследствие потенциальных аддитивных эффектов следует проявлять осторожность при применении лекарственных средств, действующих на ЦНС (например, противорвотных, седативных, наркотических или антигистаминных препаратов), и в случае развития энцефалопатии, вызванной терапией ифосфамидом, прекратить их применение. Нефротоксичность и уротоксичность Ифосфамид является как нефротоксичным, так и уротоксичным препаратом. До начала лечения ифосфамидом следует оценить гломерулярную и тубулярную функции почек и мониторировать их состояние во время и после лечения. При терапии ифосфамидом необходимо регулярно контролировать мочевой осадок на предмет присутствия эритроцитов и других признаков уро- или нефротоксичности. Рекомендуется проведение тщательного клинического контроля биохимии сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий и другие лабораторные параметры, применяемые для идентификации нефротоксичности и уротелиальной токсичности. По показаниям должна назначаться соответствующая заместительная терапия. Нефротоксические эффекты У пациентов, получавших терапию ифосфамидом, наблюдался некроз почечной паренхимы и тубулярный некроз. Очень распространены нарушения гломерулярной и/или тубулярной функции почек, появляющиеся после применения ифосфамида. Данные проявления включают снижение скорости гломерулярной фильтрации и повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурию, ферментурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также ацидоз почечных канальцев, синдром Фанкони, почечный рахит, и замедление роста у детей, а также остеомаляцию у взрослых. Дистальная тубулярная дисфункция приводит к нарушению способности почек концентрировать мочу. Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона на фоне применения ифосфамида. Тубулярные повреждения могут быть выявлены во время терапии ифосфамидом, через несколько месяцев или даже лет после прекращения лечения. Гломерулярная или тубулярная дисфункция может купироваться, оставаться стабильной или прогрессировать через месяцы и годы после окончания лечения ифосфамидом. Поступали также сообщения о том, что острый тубулярный некроз, острая почечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность были вторичны по отношению к терапии ифосфамидом. Сообщалось о летальных исходах при нефротоксичности. Факторами риска развития нефротоксичности являются: применение высоких кумулятивных доз ифосфамида наличие почечной патологии предварительная или сопутствующая терапия потенциально нефротоксическими препаратами ранний воз раст у детей (до 5 лет) отсутствие одной почки как у пациентов с опухолями почек, так и у тех, кому проводилось облучение области почек или односторонняя нефрэктомия Следует тщательно взвесить риски и ожидаемые благоприятные эффекты терапии ифосфамидом при рассмотрении вопроса о применении данного препарата у пациентов с уже диагностированным нарушением функции почек или сниженным резервом нефронов. Уротоксические эффекты Введение ифосфамида связано с уротоксическими эффектами, которые могут быть уменьшены путем профилактического применения месны. Были зарегистрированы случаи геморрагического цистита, связанного с применением ифосфамида, которые требовали переливания крови. Риск развития геморрагического цистита является дозозависимым и повышается при применении однократных высоких доз в сравнении с фракционированным введением препарата. Были получены сообщения о развитии геморрагического цистита после введения однократной дозы ифосфамида. До начала терапии ифосфамидом должны быть исключены или устранены любые нарушения проходимости мочевыводящих путей. Необходимо уделять особое внимание достаточной гидратации и регулярному опорожнению мочевого пузыря. В ходе инфузии ифосфамида или сразу после ее окончания пациент должен выпить необходимое количество жидкости для форсирования диуреза и снижения риска развития уротоксических эффектов. Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид всегда необходимо применять в комбинации с месной. Ифосфамид следует применять с осторожностью или не применять вообще у пациентов с активными инфекциями мочевых путей. Перенесенное или сопутствующее облучение мочевого пузыря или терапия бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита. Если во время лечения ифосфамидом развивается цистит, сопровождаемый микрогематурией или макрогематурией, терапию следует прекратить до достижения нормализации. Для циклофосфамида (другого препарата группы оксазафосфоринов) были зарегистрированы следующие проявления уротоксичности.
• летальный исход при развитии токсического воздействия на уротелий, а также необходимость цистэктомии вследствие фиброза, кровотечения или вторичного злокачественного новообразования;
• геморрагический цистит (включая тяжелые формы с изъязвлением и некрозом);
• гематурия, которая может быть более тяжелой и рецидивирующей (в отличие от обычной гематурии, проходящей в течение нескольких дней после прекращения лечения, в данном случае гематурия может сохраняться);
• признаки раздражения уротелия (например, болезненное мочеиспускание, ощущение остаточной мочи, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, небольшой вместимости мочевого пузыря, телеангиэктазий, признаков хронического раздражения мочевого пузыря;
• пиелит и уретрит. Кардиотоксические эффекты, применение у пациентов с заболеваниями сердца Проявлениями кардиотоксичности являются: наджелудочковые и желудочковые аритми и, в том числе наджелудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия без пульса; сниженный вольтаж комплекса QRS и изменения сегмента ST или зубца T; токсическая кардиомиопатия, приводящая к сердечной недостаточности с явлениями застоя и гипотензии; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и эпикардиальный фиброз. Сообщалось о летальных исходах кардиотоксического действия ифосфамида. Риск развития кардиотоксических эффектов ифосфамида зависит от дозы и увеличивается у пациентов с предварительным или сопутствующим лечением другими кардиотоксическими препаратами или применением облучения области сердца и, возможно, при нарушении функции почек. В связи с этим необходимо соблюдать особую осторожность при применении ифосфамида у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности и пациентов с заболеваниями сердца. Лё гочная токсичность Сообщается, что на фоне лечения ифосфамидом развиваются интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, а также другие формы лёгочной токсичности. Отмечались летальные случаи лёгочной токсичности, приводившей к дыхательной недостаточности. Вторичные злокачественные новообразования Подобно любой цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом связано с риском развития вторичных опухолей и их клеток-предшественников. В частности, повышается риск развития миелодиспластических изменений и их прогрессии в острые лейкозы. Другими злокачественными опухолями, о которых сообщалось после использования ифосфамида или терапевтических схем с его применением, являются лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы. Вторичное злокачественное новообразование может развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии. Злокачественные новообразования также имели место после внутриутробного воздействия циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов. Веноокклюзионная болезнь печени Поступали сообщения о веноокклюзионной болезни печени, развившейся при химиотерапии с применением ифосфамида. Хорошо известно также о развитии этого осложнения при применении циклофосфамида – другого цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов. Генотоксичность Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на половые клетки мужчин и женщин, вследствие чего женщинам не следует беременеть, а мужчинам следует избегать зачатия во время терапии ифосфамидом и как минимум в течение шести месяцев после её окончания. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции в течение данного периода. Пациенты женского пола Сообщалось об аменорее у пациенток, получавших лечение ифосфамидом. Кроме того, сообщалось об олигоменорее у пациенток, получавших лечение циклофосфамидом, другим цитотоксическим агентом группы оксазафосфоринов. Риск развития необратимой аменореи, индуцированной химиотерапией, увеличивается с возрастом пациентки. У девочек, получающих лечение ифосфамидом во время препубертатного периода, могут в дальнейшем нормально развиваться вторичные половые признаки, регулярные менструации и способность к зачатию. Однако у девочек с сохранной функцией яичников после завершения лечения существует повышенный риск развития преждевременной менопаузы. Пациенты мужского пола У мужчин, получающих лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия. Половая функция и либидо обычно не нарушаются. У мальчиков, получающих лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может развиться олигоспермия и азооспермия. Может развиваться некоторая степень атрофии яичек. У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, хотя обратимость может не наступить в течение нескольких лет после прекращения терапии. Мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, впоследствии обладали способностью к зачатию. Влияние на фертильность Ифосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. Сообщалось о развитии аменореи, азооспермии, а также бесплодия – как у мужчин, так и у женщин. Развитие бесплодия, предположительно, зависит от дозы ифосфамида, длительности терапии и состояния гонадной функции на момент лечения. Ифосфамид может вызывать обратимую и необратимую аменорею у женщин и азооспермию или олигоспермию у мужчин. У некоторых пациентов бесплодие может быть необратимым. Мужчин, которым назначается ифосфамид, необходимо информировать о возможности консервации спермы перед началом лечения. Анафилактические/анафилактоидные реакции, перекрёстная чувствительность При лечении ифосфамидом были зарегистрированы анафилактические/анафилактоидные реакции, а также перекрестная чувствительность между цитостатиками группы оксазафосфоринов. Нарушение процесса заживления ран Ифосфамид способен нарушать заживление ран. Алопеция При терапии ифосфамидом частым дозозависимым осложнением является алопеция, иногда приводящая к полному облысению. В дальнейшем волосы могут отрасти снова, но могут различаться по фактуре и цвету. Тошнота и рвота Введение ифосфамида может вызывать тошноту и рвоту. Необходимо следовать существующим рекомендациям по применению противорвотных препаратов для предупреждения и снижения тяжести тошноты и рвоты. Употребление этанола может усиливать вызванную ифосфамидом тошноту и рвоту. Стоматит Введение ифосфамида может приводить к развитию стоматита (орального мукозита). Во избежание развития стоматита следует уделять внимание тщательной гигиене полости рта. Необходимо следовать существующим рекомендациям по предупреждению и снижению тяжести стоматита. Экстравазация Поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации является низким. Однако в случае экстравазации рекомендуется немедленно прекратить инфузию, аспирировать экстравазат с помощью канюли, промыть 0.9 % раствором хлорида натрия и провести иммобилизацию конечности. Применение у пациентов с нарушением функции почек У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в случае тяжелой почечной недостаточности, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности, и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких пациентов. Применение у пациентов с нарушением функции печени Поражение печени, особенно тяжёлое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии. Снижение содержания альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени являются факторами риска развития ЦНС-токсичности. Нарушения функции печени могут усиливать образование метаболит а, которы й способ ен вызывать или способствовать развитию ЦНС-токсичности и нефротоксичности, что необходимо учитывать при подборе дозы ифосфамида и в оценке ответа на выбранную дозу. Влияние на головной мозг. Ифосфамид может оказывать токсическое воздействие на головной и спинной мозг и привести к развитию энцефалопатии. Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении каких-либо из следующих симптомов: спутанность сознания, сонливость, потеря сознания/кома, галлюцинации/бред, нечеткость зрения, расстройства восприятия, экстрапирамидные симптомы (мышечные спазмы, судороги, замедленность движений, неконтролируемые движения), отсутствие контроля мочеиспускания, судороги. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих ифосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы. Препараты, действующие на ЦНС, в частности, противорвотные, антигистаминные препараты, наркотические средства, нейролептики, седативные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты должны применяться с особой осторожностью, и в случае развития ифосфамид-индуцированной энцефалопатии, по возможности, отменены. Апрепитант У казывают на взаимосвязь нейротоксичности ифосфамида с приемом апрепитанта для профилактики рвоты, являющегося как индуктором, так и умеренным ингибитором изофермента цитохрома Р 450 ( CYP ) 3A4. Вероятность увеличенного образования метаболитов, отвечающих за цитотоксичность и другие токсичные проявления (в зависимости от индуцированных ферментов) должна учитываться при предшествующей или сопутствующей терапии. Ингибиторы изофермента CYP 3A4 (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб) С нижение активации и метаболизма ифосфамида может изменить эффективность терапии. Ингибиторы изофермента CYP 3A4 могут привести к увеличению образования метаболитов ифосфамида, обладающих ЦНС-токсичностью и нефротоксичностью. Индукторы микросомальных ферментов печени, в частности ферменты цитохрома P 450, и внепеченочных микросомальных ферментов (карбамазепин, кортикостероиды, препараты Зверобоя продырявленного, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) Следует учитывать возможность усиленного образования цитотоксичных метаболитов в случае предшествующего или одновременног о применения. Ингибиторы ангиотензин- конвертирующего фермента (могут вызвать лейкопению и агранулоцитоз), к арбоплатин (может вызывать повышенную нефротоксичность), цисплатин (ухудшение слуха, вызванное цисплатином, может усугубиться во время сопутствующей терапии ифосфамидом), натализумаб Усиление гематотоксичности и/или иммуносупрессии может возникнуть в результате одновременного применения ифосфамида. Другие цитостатические препараты Следует учитыв ать усиление миелотоксичности ифосфамида вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами, например, аллопуринолом или гидрохлоротиазидом, или облучением. Ацикловир, а миногликозиды, а мфотерицин В, к арбоплатин,ц исплатин Могут вызывать усиление нефротоксичных эффектов при одновременном применении с ифосфамидом. Противорвотные, антигистаминные препараты, наркотические анальгетики, нейролептики, седативные средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты. Антрациклины Комбинация ифосфамида с антрациклинами или с облучением области сердца может приводить к повышению кардиотоксичности. А миодарон, ГКСФ, ГМКСФ Вследствие комбинированного применения ифосфамида и амиодарона, ГКСФ, ГМКСФ может увеличиваться легочная токсичность. Бусульфан Имеющееся в анамнезе облучение мочевого пузыря или лечение бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита. Хлорпромазин, трийодтиронин или ингибиторы альдегиддегидрогеназы Терапевтический эффект и токсичность ифосфамида могут усиливаться при одновременном применении хлорпромазина, трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус). Сульфонилмочевина Ифосфамид усиливает сахароснижающий эффект производных сульфонилмочевины. Суксаметоний Ифосфамид усиливает миорелаксирующее действие суксаметония. Этанол У некоторых пациентов этанол может вызывать тошноту и рвоту при одновременном приеме с ифосфамидом. Производные кумарина У пациентов, получающих ифосфамид и варфарин, отмечалось увеличение международного нормализованного отношения. Одновременное применение ифосфамида и варфарина может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина и таким образом увеличивать риск кровотечения. Доцетаксел В случаях, когда ифосфамид вводили до инфузии доцетаксела, отмечалось увеличение желудочно-кишечной токсичности. Тамоксифен Одновременное применение тамоксифена и ифосфамида может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. Вакцины Можно ожидать, что ифосфамид, являясь иммуносупрессором, снижает ответ организма на вакцинацию. Использование живых вакцин может привести к инфекции, вызванной вакциной. Лучевая терапия Ифосфамид может усиливать кожные реакции на лучевую терапию (ретроспективный радиационный синдром). Вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома P 450, и могут снижать метаболическую активацию ифосфамида Грейпфруты содержат вещество, которое вызывает угнетение изоферментов цитохрома P 450, и мо жет снижать метаболическую активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. При лечении ифосфамидом пациентам следует избе гать употребления в пищу грейпфрута и/или продуктов или напитков, содержащих этот фрукт. Специальные предупреждения Женщины детородного возраста / Контрацепция у мужчин и женщин Во время лечения ифосфамидом женщинам не следует беременеть. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и на протяжении не менее 6 месяцев после его завершения. В случае наступления беременности в данный период, необходима медицинская консультация касательно рисков вредного воздействия терапии на ребенка. До настоящего времени опыт применения ифосфамида у беременных женщин крайне ограничен. Сообщалось о задержке роста плода и неонатальной анемии в результате использования во время беременности схем химиотерапии, включающих ифосфамид. Сообщалось о множественных врожденных отклонениях в результате применения препарата в первый триместр беременности. Кроме того, имеются сообщения о том, что воздействие циклофосфамида, другого цитотоксического агента группы оксазафосфоринов, приводило к самопроизвольному аборту, порокам развития (после воздействия в течение первого триместра беременности) и неонатальным эффектам, включая лейкопению, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит. Во время беременности и лактации Ифосфамид не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда лечение ифосфамидом необходимо в связи с клиническим состоянием женщины. Если ифосфамид исполь зуется во время беременности, или если беременность пациентки наступает во время приёма ифосфамида, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной опасности для плода. Ифосфамид может выделяться с грудным молоком, а эффект проявляется у новорожденных/детей на грудном вскармливании пациенткой, получающей лечение. Проявления токсичности ифосфамида у ребенка на грудном вскармливании включают в себя нейтропению, тромбоцитопению, низкий гемоглобин и диарею. Необходимо прекратить кормление грудью на время лечения ифосфамидом. Ифосфамид противопоказан в период лактации. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Ифосфамид может приводить к ухудшению способности управлять транспортными средствами или работать с механизмами, вызывая развитие энцефалопатии (особенно в случае одновременного приема лекарственных препаратов, воздействующих на ЦНС) или провоцируя тошноту и рвоту. Учитывая нежелательные эффекты препарата, следует воздержаться от управления транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Рекомендации по применению Ифосфамид должен назначать врач, имеющий опыт применения данного лекарственного препарата. Режим дозирования Доза препарата подбирается индивидуально. Дозы, длительность циклов терапии и интервалов между циклами зависят от показаний к применению, общего состояния пациента, функционирования органов и результатов лабораторных исследований. При применении в комбинации с другими препаратами схожей токсичности может потребоваться снижение дозы ифосфамида или увеличение интервалов между циклами. При наличии показаний, в частности для снижения риска осложнений, связанных с миелосупрессией, и/или для достижения необходимой терапевтической концентрации препарата, может быть рассмотрено применение препаратов, стимулирующих гемопоэз (колониестимулирующих факторов и стимуляторов эритропоэза). При этом необходимо помнить о потенциальном взаимодействии с Г
• КСФ и ГМ
• КСФ (гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов ), поскольку они могут вызвать токсические легочные эффекты. Во время или сразу после введения препарата Холоксан необходимо обеспечить организм достаточным количеством жидкости для форсирования диуреза с целью снижения уротелиальной токсичности. Для профилактики геморрагического цистита препарат Холоксан необходимо применять в комбинации с месной. Используют раствор с концентрацией не выше 4 %. В качестве монотерапии у взрослых пациентов наиболее часто используется фракционированное применение. Если не предписано иначе, препарат рекомендуется применять по следующей схеме: Фракционированная доза 1.2 – 2.4 г/м 2 площади поверхности тела ( до 60 мг/кг массы тела) ежедневно в течение 5 дней подряд в виде внутривенных инфузий. Введение выполняется в виде внутривенной кратковременной инфузии длительностью от 30 минут до 120 мин в зависимости от вводимого объема. Высокая однократная доза 5 г/м 2 поверхности тела (125 мг/кг массы тела), применяемая обычно в виде длительной 24-часовой инфузии. Общая доза за цикл не должна превышать 8 г/м 2 поверхности тела (200 мг/кг массы тела). Введение ифосфамида в виде однократной высокой дозы может приводить к более тяжелым проявлениям гематологической, урологической, нефрологической и нейротоксичности. Метод и путь введения Ифосфамид должен назначать врач, имеющий опыт применения данного лекарственного препарата. Примечания по приготовлению и применению препарата Холоксан: Для приготовления готового для инъекции 4 % раствора к порошку прибавляют следующее количество воды для инъекций в зависимости от дозировки препарата: Холоксан 0.5 г 1 г 2 г Вода для инъекции 13 мл 25 мл 50 мл Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании флаконов для инъекций в течение от 30 сек до 1 минуты после прибавления воды для инъекций. Если полное растворение не происходит немедленно, следует дать раствору отстояться в течение нескольких минут. Парентеральные препараты перед введением следует визуально проверить на наличие взвешенных частиц и изменение цвета. Перед парентеральным введением необходимо полностью растворить препарат. Для внутривенных инфузий (примерно 30 - 120 мин) раствор разбавляют 250 мл раствора Рингера или 5 % раствором глюкозы, или же 0,9 % физиологическим раствором. При длительном применении в течение одного-двух часов рекомендуется разбавление в 500 мл раствора Рингера, или в 5 % растворе глюкозы, или же 0,9 % физиологическим раствором. Для непрерывной 24-часовой инфузии высокой дозой ифосфамида (например, 5 г/м²) раствор разбавляют в 3 литрах 5 % раствора глюкозы и/или 0,9 % физиологического раствора. При применении ифосфамида, как и любого другого цитостатического препарата, необходимо контролировать результаты общего анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в интервалах между ними. В зависимости от результатов общего анализа крови может потребоваться коррекция дозы. Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами терапии зависят от факторов, включающих показатели общего анализа крови и степень восстановления после любых нежелательных реакций или сопутствующих симптомов. Примечания: необходим регулярный мониторинг общего анализа крови, функции почек, параметров исследования мочи. Следует своевременно назначать противорвотные средства, при этом требуется учитывать возможность развития нежелательных реакций в отношении ЦНС при их применении в комбинации с ифосфамидом. В случае лихорадки и/или лейкопении следует в целях профилактики назначать антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо обеспечить пациенту достаточный диурез. Следует уделить внимание тщательной гигиене полости рта. В случае длительной терапии ифосфамидом пациенту следует обеспечить достаточный диурез и регулярный контроль функции почек. В особенности это относится к детям. В случае развития нефропатии следует учитывать необратимое поражение почек при продолжении терапии ифосфамидом. Необходимо проводить оценку соотношения пользы и риска. Следует проявлять особую осторожность при применении препарата у пациентов, перенесших одностороннюю нефрэктомию, у лиц с нарушениями функции почек и пациентов, ранее получавших нефротоксичные препараты, такие как цисплатин. У этих пациентов возможно увеличение частоты и интенсивности миелотоксичных, нефротоксичных эффектов, а также церебральной токсичности. Особое указание: вследствие алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста При подборе дозы и проведении мониторинга токсичности ифосфамида у пожилых пациентов следует учитывать сниженную функцию печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие заболевания или применение других видов терапии. В связи с этим, ифосфамид должен назначаться таким пациентам с осторожностью. Необходим усиленный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможное снижение дозы препарата. Пациенты с печеночной недостаточностью Поражение печени, особенно тяжелое, может быть связано со снижением активации ифосфамида, что может повлиять на эффективность терапии. Снижение содержания альбумина в сыворотке крови и нарушение функции печени являются факторами риска проявления токсичности в отношении центральной нервной системы (ЦНС-токсичности). Нарушения функции печени могут приводить к увеличению образования метаболитов ифосфамида, которые, возможно, вызывают ЦНС-токсичность и нефротоксичность или способствуют ее развитию. Это необходимо учитывать при подборе дозы препарата Холоксан и в оценке ответа на выбранную дозу. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции почек, особенно в тяжелой форме, снижение почечной экскреции может привести к увеличению концентрации ифосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это, в свою очередь, может вызвать усиление проявлений токсичности (нейротоксичности, нефротоксичности и гематотоксичности), и должно учитываться при определении дозы ифосфамида для таких пациентов. Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. При необходимости проведения диализа следует рассмотреть возможность использования постоянного временн о го интервала между назначением ифосфамида и проведением процедуры диализа. Рекомендации по снижению дозы при наличии миелосупрессии В случае развития миелосупрессии доза ифосфамида должна быть снижена в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице ниже: Число лимфоцитов крови/мкл Тромбоциты/мкл Действия 4 000 100 000 100 % плановой дозы 4 000
• 2 500 100 000
• 50 000 50 % плановой дозы 2 500 50 000 Отмена терапии до нормализации или индивидуальное решение При одновременном применении с другими цитостатиками в качестве комбинированной химиотерапии следует адаптировать дозировку для соответствия режиму лечения. При применении в комбинации с другими миелотоксичными препаратами также может потребоваться изменение дозировки. Примечание: принимая во внимание уротоксические эффекты ифосфамида, его применение всегда должно сопровождаться применением месны. Другие нежелательные и терапевтические эффекты не поддаются влиянию месны. В случае возникновения цистита, сопровождающегося микро- или макрогематурией, терапию ифосфамидом необходимо прервать до нормализации состояния пациента. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы: с ерьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такой как ЦНС-токсичность, а также нефротоксичности, миелосупрессии и воспаления слизистых оболочек. В случае передозировки необходимо внимательно следить за состоянием пациента в связи с возможным развитием токсичности. Лечение: для ифосфамида не существует специфического антидота. Ифосфамид и его метаболиты могут быть удалены с помощью диализа. При суицидальной или непреднамеренной передозировке, либо интоксикации следует проводить экстренный гемодиализ. При развитии тяжелой нейтропении необходимо проводить профилактику и надлежащую антибактериальную терапию инфекции. В случае развития тромбоцитопении необходимо обеспечить восполнение тромбоцитов в соответствии с потребностью. Возможно развитие тяжелого геморрагического цистита, если его профилактика не проводилась вообще или была недостаточной. Профилактика цистита с помощью месны может быть полезной для предотвращения или ограничения уротоксических эффектов при передозировке. Сообщается как об успешных, так и о неудачных случаях применения метиленового синего для купирования и профилактики энцефалопатии, связанной с применением ифосфамида. Примечание: поскольку цитостатический эффект ифосфамида проявляется только после его активации в печени, риск повреждения тканей при случайной экстравазации отсутствует. Обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае У пациентов, получающих ифосфамид в качестве монотерапии, дозолимитирующими ви дами токсичности являются миелосупрессия и уротоксичность. Применение уропротектора, такого, как например, месна, интенсивная гидратация и фракционирование дозы могут существенно снизить частоту гематурии, особенно макрогематурии, связанной с геморра гическим циститом. Другие значимые нежелательные эффекты включают алопецию, тошноту, рвоту и токсические явления со стороны ЦНС. Частоту нежелательных эффектов распределяют по следующим категориям: Очень часто
• лейкопения 1, тромбоцитопения 2, а немия 3, миелосупрессия ***
•, нейтропения
• ЦНС-токсичность, энцефалопатия, в ялость
• тошнота, рвота
• а лопеция
• геморрагический цистит, гематурия, макрогематурия, микрогематурия, дисфункция почек 10, структурное поражение почек
• лихорадка Часто
• и нфек ции
• - а норексия, метаболический ацидоз
• нефропатия, тубулярные нарушения почек
• нарушение сперматогенеза
• нейтропеническая лихорадка 12, с лабость Нечасто
• пневмони я
• в торичные злокачественные новообразования, рак мочевы водящих пут ей, миелодиспластический синдром, острый лейкоз ***, остр ый лимфоцитарн ый лейк оз **
• галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, беспокойство, с путанно сть сознани я
• с онливость, отсутствие сознания, головокружение, периферическая не й ропатия
• к ардиотоксичность 6, ж елудочковая аритмия, ж елудочковые экстрасистолы, наджелудочковая аритмия, наджелудочковые экстрасистолы, с ердечная недостаточност ь **
• артериальная гипот ензия 7, риск кровотечени й
• диарея, с томатит, запор
• гепатотоксичность 8, нарушение функции печени
• недержание мочи
• нарушение овуляции, а меноре я, снижение уровня эстроген ов в крови
• у томляемость Редко
• реакции гиперчувствительности
• с индром неадекватной секреции АДГ (СНСАДГ)
• гипонатриемия, задержка жидкости в организме
- мозжечковый синдром, с удороги
• зрительные нарушения
• дерматит, папулёзная сыпь
• нарушение гломерулярной функции почек, ацидоз почечных канальцев, протеинурия
• а зооспермия, о лигоспермия
• гипераминоацидурия Очень редко
• шок
• гипокалиемия
• к ома, полинейропатия
• флебит 1 1
• хронический интерстициальный фиброз легких ** ( проявляется как фиброз легких ), и нтерстициальный пневмонит, о тёк лёгких **
• панкреатит
• о стеомаляция, рахит
• с индром Фанкони
• усиление реакции на облучение Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
• с епсис ( септический шок) **
• лимфома (неходжкинская лимфома), с аркома **, почечно-клеточный рак, рак щитовидной железы, прогрессирование имеющегося злокачественного новообразования*
• гематотоксичность **, а гранулоцитоз, фебрильная нейтропения, синдром диссеминированно го внутрисосудисто го свертывани я, гемолитико-уремический синдром, гемолитическая анемия; анемия новорожденных; метгемоглобинемия
- ангионевротический отек**; анафилактическая реакция; иммуносупрессия, крапивница
• с индром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия
• паническая атака, к ататония, мания, паранойя, делирий, б радифрения, мутизм, и зменения психическо го статуса, эхолалия, логорея, персеверация, а мнезия
• нейротоксичност ь 4, 5, дизартрия, эпилептический статус, с индром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, лейкоэнцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, астериксис, а праксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, двигательные расстройства, несостоятельность анального сфинктера
• «размытое» зрение, к онъюнктивит, раздражение глаз
• глухота, тугоухость, в ертиго, звон в ушах
• а ритмия, фибрилляция желудочков **, ж елудочковая тахикардия **, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий, б радикардия, о становка сердца **, и нфаркт миокарда, к ардиогенный шок **, б локада левой ножки пучка Гиса, б локада правой ножки пучка Гиса, экссудативный перикардит, к ровоизлияние в миокард, с тенокардия, левожелудочковая недостаточность, к ардиомиопатия **, застойная кардиомиопатия, миокардит **, перикардит, депрессия миокарда, у чащенное сердцебиение, снижение фракции выброса **, и зменения в электрокардиограмме ( ST и T сегменты, QRS комплекс)
• тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, с индром повышенной проницаемости капилляров, в аскулит, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гиперемия
• дыхательная недостаточность **, о стрый респираторный синдром дистресс-синдром **, легочная гипертензия **, а ллергический альвеолит, пневмонит **, плевральный выпот, б ронхоспазм, о дышка, гипоксия, к ашель
• воспаление слепой кишки, к олит, энтероколит, непроходимость кишечника, ж елудочно-кишечное кровотечение, и зъязвление слизистой оболочки ЖКТ, б оли в животе, повышенное слюноотделение
• гепатотоксичность**, фульминантный гепатит **, в еноокклюзионная болезнь печени, тромбоз воротной вены, цитолитический гепатит, холестаз
• ток сический эпидермальный некролиз, с индром Стивенса-Джонсона, с индром ладон но-подошвенной эритродизестезии, лучевое поражение кожи, некроз кожи, о тек лица, петехия, с ыпь, макулёзная сыпь, зуд, эритема, гиперпиг ментация кожи, гипергидроз, поражение ногтей
• рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, а ртралгия, б оль в конечностях, мышечные с пазмы
• тубулоинтерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфат урия, а миноацидурия, полиурия, энурез, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, о с трая почечная недостаточность**, хронич еская почечная недостаточность**
• б есплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличение уровня гонадотропина в крови
• за держка рост а плода
• общее недомогание, полиорганная недостаточность**, общее физическое истощение, реакции в месте инъекции/инфузии *****, б оль в грудной клетке, о тёк, в оспаление слизистых оболочек, б ол ь, лихорадка, о зноб
• В том числе реактивацию латентных инфекций, включая вирусный гепатит, Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, а также другие вирусные и грибковые инфекции. ** Включая летальные исходы. *** Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз. ***
• Миелосупрессия, проявляющаяся симптомами угнетения функции костного мозга. ***** В том числе, отек, воспаления, боль, эритему, чувствительность, зуд. 1 В отношении лейкопении были получены сообщения со следующими терминами нежелательных реакций: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Информация о нейтропенической лихорадке представлена ниже. 2 Кровотечение также может быть осложнением тромбоцитопении. Были получены сообщения о развитии кровотечения с летальным исходом. 3 Включает сообщения, зарегистрированные как случаи анемии и снижения уровня гемоглобина/гематокрита. 4 Были получены сообщения о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом. 5 Сообщалось, что токсичность со стороны ЦНС проявлялась такими признаками и симптомами, как расстройство поведения, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозжечковый синдром, нарушение церебральной функции, когнитивные расстройства, кома, спутанность сознания, дисфункция черепно-мозговых нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонения результатов электроэнцефалограммы, энцефалопатия, уплощенный аффект, галлюцинации, головная боль, нарушение мышление, летаргия, ухудшение памяти, изменение настроения, двигательные расстройства, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая потеря стволовых рефлексов, психотическая реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи. 6 Кардиотоксичность проявлялась застойной сердечной недостаточностью, тахикардией, отеком легких. Было зарегистрировано сообщение о летальном исходе. 7 Сообщалось о случае артериальной гипотензии, в результате которой развился шок с летальным исходом. 8 Были получены сообщения о гепатотоксичности, проявлявшейся повышением активности ферментов печени, то есть сывороточных аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, повышением уровня билирубина, возникновением желтухи, гепаторенального синдрома. 9 Частоту геморрагического цистита оценивали на основе частоты гематурии. Отмеченные симптомы геморрагического цистита включали дизурию и поллакиурию. 10 Согласно сообщениям, клинические проявления нарушений функции почек описывались следующими терминами: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность, также были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболический ацидоз, анурия, олигурия, глюкозурия, гипонатриемия, уремия, повышение клиренса креатинина. Для сообщения о структурных поражениях почек использовали следующие термины: острый канальцевый некроз, поражение почечной паренхимы, ферментурия, цилиндрурия, протеинурия. 11 Включает случаи, зарегистрированные как флебит и раздражение венозных стенок. 12 Частота нейтропенической лихорадки: включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Алкилирующие препараты. Азотистого иприта производные.
Ифосфамид
.
Код
ATX
L
01
AA
06

5 лет Не применять препарат по истечению срока годности. Условия хранения При температуре не выше 25° C Открытый флакон может храниться не более 24 часов при температуре 2 - 8° С. Восстановленные или разбавленные растворы могут храниться в течение 24 часов при температуре 2 - 8° С. Хранить в оригинальной упаковке! Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе Бакстер Онкология ГмбХ, Германия Кантштрассе, 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия тел.: +49 5201 7110 факс: +49 5201-711-2546 Держатель регистрационного удостоверения Бакстер Дойчланд ГмбХ, Эдисонштрассе 4, 85716 Унтершлайсхайм, Германия тел.: +49 5201 7110 факс: +49 5201-711-2546 Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственн ых средств Региональный представитель «Фармагейт Лтд.» в Республике Казахстан 050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, дом 62, оф. 11 тел/факс +7 (727) 397 31 51 моб. +7 (777) 273 33 84