Лекарственные взаимодействия — Коселуго™

Исследования взаимодействия проводились только у здоровых взрослых пациентов (в возрасте ≥ 18 лет). Активные вещества, которые могут повысить концентрацию селуметиниба в плазме крови Совместное применение с сильным ингибитором CYP3A4 (итраконазол в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 4 дней) увеличива ет Cmax селуметиниба на 19 % (90 % ДИ 4, 35) и AUC на 49 % (90 % ДИ 40, 59). Одновременное применение с сильным ингибитором CYP2C19 / умеренным ингибитором CYP3A4 (флуконазол в дозе 200 мг один раз в сутки в течение 4 дней) увеличива ет Cmax селуметиниба на 26 % (90 % ДИ 10, 43) и AUC на 53 % (90 % ДИ 44, 63). Одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) или флуоксетина (сильный ингибитор CYP2C19/CYP2D6) может увеличить AUC селуметиниба на ~30–40 % и Cmax на ~20 %. Следует избегать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол). Если одновременное применение неизбежно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных явлений, а доза селуметиниба должна быть снижена соответствующим образом, как указано в таблице 4. Активные вещества, которые могут снижать концентрацию селуметиниба в плазме крови Одновременное применение с сильным индуктором CYP3A4 (рифампицин в дозе 600 мг в сутки в течение 8 дней) снижа ет Cmax селуметиниба на –26 % (90 % ДИ –17, –34) и AUC на –51 % (90 % ДИ –47, –54). Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, зверобой) или умеренных индукторов CYP3A4 с препаратом Коселуго тм. Действующие вещества, концентрации которых в плазме могут быть изменены под действием селуметиниба In vitro селуметиниб оказывает аналогичное действие как ингибитор OAT3. При одновременном применении нельзя исключать возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику субстратов OAT3, например, метотрексата и фуросемида. ТПГС представляет собой ингибитор P-gp in vitro, и нельзя исключать, что он может вызывать клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp, например, дигоксином или фексофенадином. Оценка влияния селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивов не проводилась. Поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует рекомендовать применение дополнительного барьерного метода контрацепции. Влияние веществ, снижающих кислотность желудочного сока, на селуметиниб Капсулы селуметиниба не демонстрируют рН-зависимого растворения. Препарат Коселуго тм можно применять одновременно с лекарственными средствами, изменяющими значение рН желудочного сока (например, антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы) без дополнительных ограничений, за исключением омепразола, который является ингибитором CYP2C19. Витамин Е Капсулы Коселуго тм содержат витамин Е (ТПГС) в качестве вспомогательного вещества. Поэтому пациентам следует избегать дополнительного приема витамина Е, а также чаще проводить оценку антикоагулянтных эффектов у пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянтные или антитромбоцитарные лекарственные препараты. Специальные предупреждения Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка было зарегистрировано у детей, получавших селуметиниб. Небольшое количество серьезных сообщений о снижении ФВЛЖ, связанном с применением селуметиниба, было зарегистрировано у детей в клинических исследованиях. Пациентов детского возраста с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или ФВЛЖ ниже установленной нижней границы нормы (НГН) на исходном уровне в исследование не включали. Следует оценивать ФВЛЖ до начала лечения с помощью эхокардиогра фии для установления исходных значений. Перед началом лечения селуметинибом у пациентов должна быть фракция выброса выше установленной НГН. ФВЛЖ следует оценивать примерно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний, в течение всего периода терапии. Снижение ФВЛЖ можно контролировать с помощью временного прекращения терапии, снижения дозы или полного прекращения терапии. Офтальмологическая токсичность Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых впервые появившихся нарушениях зрения. Сообщалось о нежелательных явлениях в виде помутнения зрения у детей, получавших селуметиниб. Наблюдались отдельные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС), центральной серозной ретинопатии ( ЦСР) и окклюзии вены сетчатки ( ОВС) у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших монотерапию селуметинибом и комбинированную терапию с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного ребенка с пилоцитарной астроцитомой, получавшего монотерапию селуметинибом. В соответствии с клинической практикой рекомендуется проведение офтальмологическо го обследования до начала лечения и в любой момент во время лечения, когда пациент сообщает о проявлении новых нарушений зрения. У пациентов с диагнозом ОПЭС или ЦСР без снижения остроты зрения офтальмологическ ий кон троль следует проводить каждые 3 недели до разрешения нежелательных явлений. В случае, если диагностированы ОПЭС или ЦСР и нарушена острота зрения, терапию селуметинибом следует временно прекратить, а при возобновлении терапии следует уменьшить дозу препарата. Если диагностирована ОВС, лечение селуметинибом следует полностью прекратить. Отклонения от нормы результатов лабораторных показателей печени При приеме селуметиниба могут наблюдаться отклонения от нормы в результат ах лабораторных исследований функции печени, в частности повышение уровней АСТ и АЛТ. Следует проводить мониторинг лабораторных показателей функции печени до начала приема селуметиниба и как минимум ежемесячно в течение первых 6 месяцев терапии, а затем по клиническим показаниям. Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований печени следует контролировать путем временного прекращения применения препарата, снижении дозы или полном прекращении терапии, как отмечено в таблице 2. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожная сыпь (включая макулопапулезную и угреподобную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто наблюдались при применении препарата. Сухость кожи, изменение цвета волос, паронихия и макулопапулезная сыпь чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3–11 лет), а угревая сыпь чаще наблюдалась у детей в постпубертатном периоде (в возрасте 12–16 лет). Добавки, содержащие витамин Е Следует проинформировать пациентов не принимать дополнительно какие-либо добавки, содержащие витамин Е. Одна капсула препарата Коселуго тм 10 мг содержит 32 мг витамина Е (D-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (ТПГС)), в качестве вспомогательного вещества. Одна капсула препарата Коселуго тм 25 мг содержат 36 мг витамина Е в виде ТПГС. Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск развития кровотечения у пациентов, принимающих сопутствующие антикоагулянты или антитромбоцитарные лекарственные препараты (например, варфарин или ацетилсалициловую кислоту). Следует рассмотреть возможность частой оценки антикоагулянтных показателей, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, для своевременного определения момента, когда потребуется коррекция дозы антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Риск развития удушья Лекарственной формой селуметиниба являются капсулы, которые следует проглатывать целиком. По причинам, связанным с анатомо-физиологическими особенностями развития детского организма, или по психологическим причинам у некоторых пациентов, в частности у детей в возрасте до 6 лет, существует риск развития удушья при проглатывании капсул. Препарат селуметиниб не следует назначать пациентам, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком. Женщины репродуктивного возраста Препарат Коселуго тм не рекомендуется применять у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность препарата Коселуго тм у детей младше 3 лет не изучались. Во время беременности или лактации Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период применения препарата Коселуго тм. Перед началом терапии женщинам репродуктивного возраста рекомендуется проводить тест на определение беременности. Пациентам мужского и женского пола репродуктивного возраста рекомендовано использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 1 недели после завершения лечения препаратом Коселуго тм. Нельзя исключать, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует рекомендовать дополнительные барьерные методы контрацепции. Беременность Данные о применении селуметиниба у беременных женщин отсутствуют. Препарат Коселуго тм не рекомендуется применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции. В случае, если у пациентки или партнерши пациента мужского пола, получающего препарат Коселуго тм, наступила беременность, она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко женщин. Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, в связи с чем следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Коселуго тм. Фертильность Данные о влиянии препарата Коселуго тм на фертильность у человека отсутствуют. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Препарат Коселуго тм оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты, которые принимают препарат, могут испытывать утомляемость, астению и нарушения зрения. Пациентам, у которых наблюдаются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и при работе с механизмами. Рекомендации по применению Терапия препаратом Коселуго тм должна быть назначена врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении пациентов с опухолями, ассоциированными с НФ1. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Коселуго тм