Передозировка — Левофолик

При применении левофолината одновременно с антагонистами фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагонистов фолиевой кислоты может быть либо снижена, либо сведена к нулю. Было показано, что при комбинированном назначении левофолинат может приводить к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-фторурацила. При применении 5-фторурацила в дозе 600 мг/м 2 (в/в болюсно один раз в неделю) совместно с левофолинатом отмечались случаи развития жизнеугрожающей диареи. При комбинированной терапии 5-фторурацилом и левофолинатом дозы 5-фторурацила должны быть существенно снижены по сравнению с монотерапией 5-фторурацилом. Левофолинат может снижать эффективность противоэпилептических препаратов: фенобарбитала, фенитоина, примидона и сукцинимидов, и повышать частоту эпилептических припадков (вследствие снижения уровня ферментного активатора противоэпилептических препаратов в плазме крови из-за ускорения метаболических процессов в печени в результате действия фолатов). Специальные предупреждения Натрий Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, т.е. практически не содержит натрия. Беременность и период лактации Беременность Контролируемые клинические исследования, проведенные с участием беременных и кормящих женщин, не проводились. Метотрексат следует применять во время беременности только по строгим показаниям после определения соотношения пользы лекарственного препарата для матери и возможных рисков для плода. Отсутствуют какие-либо ограничения для применения левофолината с целью снижения токсичности и нейтрализации неблагоприятных эффектов метотрексата или других антагонистов фолиевой кислоты в случае проведения терапии такими препаратами при беременности и во время грудного вскармливания. Как правило, 5-фторурацил противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания; это также касается комбинированного применения 5-фторурацила с левофолинатом. Необходимо ознакомиться с общей характеристикой лекарственных препаратов, содержащих метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты, и лекарственных препаратов, содержащих 5-фторурацил. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли левофолинат в грудное молоко. Левофолинат может применяться во время грудного вскармливания в случае проведения терапии в соответствии с показаниями к применению. Однако, как метотрексат, так и 5-фторурацил проникают в грудное молоко, поэтому данные лекарственные препараты противопоказаны для применения во время грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения данными лекарственными препаратами. Фертильность Нет доступных данных о влиянии левофолината на фертильность и репродуктивную функцию. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Левофолинат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Общее состояние пациентов и основное заболевание могут оказывать более значимое влияние на способность осуществлять такую деятельность, чем применение левофолината. Рекомендации по применению Режимы дозирования Левофолинат в комбинации с 5-фторурацилом для цитотоксической терапии Комбинированное назначение левофолината с 5-фторурацилом должно проводиться врачами с опытом проведения цитотоксической терапии. Могут применяться различные режимы и различные дозировки препаратов. В качестве примера ниже представлены режимы химиотерапии, которые применяются у взрослых и пациентов пожилого возраста в лечении местнораспространенного и метастатического колоректального рака: Двухнедельный режим (режим де Грамон): левофолинат вводится в дозе 100 мг/м 2 в виде 2-часовой внутривенной инфузии с последующим введением 5-фторурацила сначала болюсно в дозе 400 мг/м 2, затем в виде длительной 22-часовой инфузии в дозе 600 мг/м 2 в течение 2-х последующих дней каждые две недели в 1 и 2 дни. Недельный режим: левофолинат вводится в дозе 10 мг/м² в виде внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг/м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии с последующим введением 5-фторурацила в дозе 500 мг/м² в виде внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии левофолината. Месячный режим: левофолинат вводится в дозе 10 мг/м² в виде внутривенной болюсной инъекции или в дозе 100-250 мг/м² в виде 2-часовой внутривенной инфузии с последующим введением 5-фторурацила в дозе 425 или 370 мг/м² в виде внутривенных болюсных инъекций ежедневно в течение 5 дней подряд. Коррекция режимов дозирования При проведении комбинированной терапии с 5-фторурацилом может потребоваться коррекция дозы 5-фторурацила и изменение интервалов между курсами химиотерапии в зависимости от состояния пациента, ответа на проводимую терапию и дозолимитирующей токсичности 5-фторурацила, описанной в инструкции по медицинскому данного препарата. В подобных случаях снижать дозу левофолината не следует. Количество курсов химиотерапии определяет лечащий врач. Применение у детей Данные о применении комбинации левофолината и 5-фторурацила у детей отсутствуют. Левофолинат для уменьшения токсичности метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты (фолинатное спасение) Так как режимы дозирования фолинатов в значительной степени зависят от режимов дозирования и способов введения средних и высоких доз метотрексата, при выборе режимов дозирования левофолината необходимо руководствоваться протоколами введения метотрексата. Поэтому наилучшим подходом при выборе режимов дозирования левофолината является следование протоколам введения средних и высоких доз метотрексата. Ниже представлены следующие рекомендации по дозированию левофолината у детей, взрослых и пожилых пациентов: Терапию спасения фолинатами необходимо проводить при введении метотрексата в дозах, превышающих 500 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ), а также это может быть целесообразно при введении метотрексата в дозах от 100 мг до 500 мг/м 2 ППТ. Дозы и длительность введения левофолината в первую очередь зависят от характера терапии метотрексатом, проявлений токсичности, индивидуальных особенностей пациента в отношении выведения метотрексата из организма. Как правило, первое введение левофолината в дозе 7.5 мг проводится через 12–24 часа (самое позднее через 24 часа) после начала инфузионного введения метотрексата. Ту же самую дозу левофолината необходимо вводить каждые 6 часов в течение 72 часов. После внутривенного введения нескольких доз левофолината лечение можно перевести на прием пероральных фолинатов. В дополнение к введению фолинатов важно предпринимать меры, направленные на усиление выведения метотрексата из организма. К этим мерам относятся: Подщелачивание мочи до достижения pH мочи более 7.0 перед инфузией метотрексата (для повышения растворимости метотрексата и его метаболитов). Поддержание диуреза на уровне 1800–2000 см 3 /м 2 /24 ч за счет увеличения перорального или внутривенного введения жидкости на 2, 3 и 4 дни после терапии метотрексатом. Следует измерять уровни метотрексата в плазме, азот мочевины крови (АМК) и креатинин на 2, 3 и 4 дни. Эти измерения необходимо продолжать до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не опустится ниже 10 -7 моль/л (0. 1 мкмоль/л). У некоторых пациентов может наблюдаться замедление выведения метотрексата из организма. Это может быть связано с патологическим накоплением жидкости в интерстициальных пространствах, таких как асцит или плевральный выпот, почечной недостаточностью или с недостаточной гидратацией. В таких случаях может понадобиться назначение более высоких доз левофолината или его более продолжительное введение. У пациентов с задержкой ранней фазы выведения метотрексата возможно развитие обратимой почечной недостаточности. Через 48 часов после начала введения метотрексата необходимо провести определение остаточного уровня метотрексата в крови. Если остаточный уровень метотрексата выше 0.05 мкмоль/л, дозы левофолината должны быть скорректированы в соответствии с остаточным уровнем метотрексата: Остаточный уровень метотрексата в крови через 48 часов после начала введения метотрексата: Дозы дополнительного введения левофолината каждые 6 часов в течение последующих 48 часов или до достижения остаточного уровня метотрексата ниже 0.05 мкмоль/л: ≥ 0.5 мкмоль/л 7.5 мг/м² ≥ 1.0 мкмоль/л 50 мг/м² ≥ 2.0 мкмоль/л 100 мг/м² Способ введения Левофолинат вводится внутривенно в неразведенном виде путем инъекции или в разведенном виде путем инфузии. Левофолинат нельзя вводить интратекально. Инструкции по приготовлению раствора для инфузии Приготовление раствора для инфузии должно происходить в асептических условиях. Лекарственный препарат можно разводить раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0. 9%) или раствором глюкозы 5%. Левофолинат совместим с 5-фторурацилом. Следует применять только прозрачные растворы без видимых частиц. Только для однократного применения. Любое неизрасходованное количество лекарственного препарата и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с требованиями, принятыми в лечебном учреждении. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки При применении левофолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, о проявлениях передозировки не сообщалось. При терапии метотрексатом передозировка левофолината (чрезмерная терапия спасения) может привести к снижению эффективности метотрексата. При комбинированной терапии левофолинатом и 5-фторурацилом в случае передозировки 5-фторурацила необходимо следовать рекомендациям по лечению передозировки 5-фторурацила. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае Частота возникновения: Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100 - < 1/10) Нечасто (≥ 1/1000 - ≤1/100) Редко (≥ 1/10 000 - ≤1/1000) Очень редко (≤1/10 000) Неизвестно (не может быть оценена на основании имеющихся данных) Все терапевтические показания Нечасто лихорадка после введения левофолината в форме раствора для инъекций Редко бессонница, возбуждение и депрессия после введения высоких доз повышение частоты эпилептических припадков желудочно-кишечные расстройства после введения высоких доз Очень редко а ллергические реакции, включающие анафилактоидные/ анафилактические реакции, крапивница Комбинированная терапия с 5-фторурацилом В целом, профиль безопасности зависит от выбранного режима химиотерапии из-за усиления токсичности, вызванной 5-фторурацилом. Очень часто недостаточность функции костного мозга, в том числе с летальным исходом мукозит, в том числе стоматит и хейлит. Сообщалось о случаях летального исхода в результате развития мукозита. Часто ладонно-подошвенная эритродизестезия Неизвестно гипераммониемия Месячные режимы химиотерапии: Очень часто тошнота и рвота Левофолинат не оказывает влияние на другие проявления токсичности 5-фторурацила (например, нейротоксичность). Недельные режимы химиотерапии: Очень часто диарея высокой степени тяжести и обезвоживание, требующие госпитализации для проведения необходимой терапии и приводящие к летальному исход. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет а медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения