Меры предосторожности — Метотрексат медак

Из-за возможности тяжелой интоксикации или интоксикации со смертельным исходом во время терапии метотрексатом, средние или высокие дозы препарата следует применять только пациентам с жизнеугрожающими онкологическими заболеваниями. Имеются сообщения о редких случаях летальных исходов вследствие терапии метотрексатом. Пациенты, получающие терапию метотрексатом, должны находиться под тщательным наблюдением с целью предотвращения интоксикации и обеспечения быстрой диагностики токсических нежелательных реакций. Особенно тщательный мониторинг показан пациентам после предшествующей лучевой терапии (особенно области таза), при наличии функциональных нарушений гемопоэтической системы (например, после предшествующей лучевой или химиотерапии), при ухудшении общего состояния, а также пациент ам пожилого возраста и очень маленьким детям. Пациенты должны быть в полной мере проинформированы врачом о рисках и пользе терапии, о необходимости незамедлительно информировать врача при появлении признаков токсичности, а также о необходимых обследованиях и мерах безопасности во время лечения. Прекращение терапии метотрексатом не всегда приводит к полному исчезновению токсических эффектов. При проведении терапии метотрексатом необходимо обязательно проводить измерение уровня метотрексата в крови. Пациенты с плевральным выпотом или асцитом должны пройти процедуру дренажа до начала лечения, либо лечение должно быть отменено (см. раздел « Рекомендации по применению » ). При возникновении стоматита, диареи, кровавой рвоты или черного стула следует прекратить введение метотрексата из-за риска развития геморрагического энтерита, перфорации либо обезвоживания. Пациенты с инсулинозависимым сахарным диабетом, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском возникновения цирроза печени и повышения уровня трансаминаз. У пациентов с быстро прогрессирующим опухолевым процессом может развиться синдром лизиса опухоли. В случае премедикации лекарственными препаратами с миелосупрессивным или иммуносупрессивным действием (например, цитостатиками), или в случае предшествующей лучевой терапии, может наблюдаться усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессия. Имеются сообщения о случаях тяжелых неврологических нежелательных реакций, которые варьировали от головной боли до развития паралича, комы и инсульто-подобных эпизодов и встречались в основном у молодых людей и подростков, получавших метотрексат в сочетании с цитарабином. Имеются сообщения о неожиданно тяжелом (иногда смертельном) угнетении костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности при применении метотрексата (обычно в высоких дозировках) вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Данные лекарственные препараты усиливают токсичность метотрексата, что может приводить к летальному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Следует избегать одновременного применения других лекарственных препаратов с нефротоксическим и гепатотоксическим действием (включая алкоголь). Сообщалось о развитии лейкоэнцефалопатии после внутривенного введения метотрексата пациентам, которые прошли краниоспинальное облучение. Хроническая лейкоэнцефалопатия также отмечалась у пациентов, которые получали многократные высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом в качестве препарата «спасения» без краниального облучения. Прекращение введения метотрексата не всегда приводи ло к полному восстановлению. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Сообщалось о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении метотрексата, в большинстве случаев при совместном применении с другими иммуносупрессивными лекарственными препаратами. ПМЛ может приводить к летальному исходу, поэтому его необходимо учитывать при дифференциальной диагностике новых или ухудшении имеющихся неврологических симптомов у пациентов с ослабленным иммунитетом. У пациентов, получавших высокодозные схемы лечения, наблюдался транзиторный острый неврологический синдром. Проявления данного неврологического расстройства могут включать нарушения поведения, очаговые сенсомоторные признаки, включая временную слепоту и нарушенные рефлексы, точная причина которых неизвестна. В случаях острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызывать боль в левой эпигастральной области (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток). Необходимо осуществлять пристальное наблюдение за пациентами с легочной дисфункцией. Легочные поражения, интерстициальный пневмонит и альвеолит, обычно с одышк ой, каш лем (особенно сухой, непродуктивный кашель), лихорадк ой, боль юв грудной клетке, гипоксеми ей и инфильтрат ами на рентгеновском снимке грудной клетки, могут указывать на потенциально опасное поражение и требуют прерывания лечения и тщательного обследования. При проведении б иопси и легких были выявлены интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или гранулемы. У пациентов с легочными симптомами лечение метотрексатом следует отменить, а также необходимо провести тщательное обследование для исключения инфекции. Легочные поражения могут возникать на любом этапе терапии и при любых дозировках метотрексата, даже при дозе 7.5 мг/неделю. Также с ообщалось о развитии легочных альвеолярных кровотечений при применении метотрексата по ревматологическим и сходным с ними показаниям. Данное осложнение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести срочно еобследовани едля подтверждения диагноза. Во время терапии метотрексатом могут возникать потенциально смертельные оппортунистические инфекции, особенно Pneumocystis jirovecii. При возникновении у пациентов легочных симптомов следует рассмотреть вероятность инфекции Pneumocystis jirovecii. Сообщалось о тяжелых, иногда со смертельным исходом, дерматологических реакциях, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) или синдром Стивенса-Джонсона после однократного или многократного введения метотрексата. Светочувствительность. У некоторых лиц, принимавших метотрексат, наблюдалась светочувствительность, проявляющаяся выраженной реакцией в виде солнечного ожога (см. раздел « Описание нежелательных реакций » ). Следует избегать воздействия интенсивного солнечного света или ультрафиолетовых лучей, если не показано иначе. Пациентам следует пользоваться адекватными солнезащитными средствами, чтобы защитить себя от интенсивного солнечного света. Во время терапии метотрексатом иммунизация может быть неэффективной, поэтому иммунизация живыми вирусными вакцинами обычно не рекомендуется. Сообщалось о распространенных вакцинальных инфекциях после вакцинации против оспы у пациентов, получавших терапию метотрексатом. Метотрексат обладает иммуносупрессивной активностью, поэтому иммунный ответ на проводимую вакцинацию может быть снижен. Поэтому следует принимать во внимание иммуносупрессивный эффект метотрексата, когда иммунные реакции пациентов важны или существенны. По причине иммуносупрессивного действия метотрексата, препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с активной инфекцией или у ослабленных пациентов. Препарат обычно противопоказан пациентам с явно выраженными или лабораторно подтвержденными проявлениями синдромов иммунодефицита. У пациентов, получающих низкодозный метотрексат, могут возникать злокачественные лимфомы. В таких случаях терапия метотрексатом должна быть прекращена. Отсутствие признаков спонтанной регрессии лимфомы после прекращения терапии метотрексатом требует проведения цитотоксической терапии. Имеются сообщения о развитии лимфом, которые в некоторых случаях были обратимы после прекращения терапии метотрексатом. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалась способность метотрексата вызывать другие виды онкологических заболеваний у человека, однако полученные результаты не подтвердили наличия канцерогенного риска при терапии метотрексатом. Рекомендуемые обследования и меры предосторожности В качестве рутинного обследования перед введением метотрексата следует выполнять рентген грудной клетки. Кроме того, перед введением метотрексата рекомендуется провести следующие обследования и соблюсти меры предосторожности: исходная оценка должна включать общий анализ крови (ОАК) с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, ферменты печени, тесты функции почек, серологические анализы на гепатиты (A, B, C), легочные функциональные тесты и диагностику туберкулеза. Анализ мочи следует проводить при первичных и последующих обследованиях. Во время терапии метотрексатом необходимо проводить следующие обследования: мониторинг уровня метотрексата в крови для коррекции дозы метотрексата в соответствии с протоколом терапии. регулярные осмотры полости рта и глотки в отношении изменений слизистых оболочек. В большинстве случаев изъязвление слизистых оболочек предшествует снижению уровней лейкоцитов и/или тромбоцитов. регулярный подсчет числа лейкоцитов и тромбоцитов с частотой от ежедневной до еженедельной. регулярн ый развернутый анализ крови с частотой от ежедневной до еженедельной. регулярный контроль функции печени и почек, особенно в случае высокодозной терапии метотрексатом. Креатинин, мочевину и электролиты необходимо проверять на 2-ой и 3-ий дни для того, чтобы выявить риск нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. исследование костного мозга в случае продолжительной терапии, при необходимости. подготовить препараты для переливания крови в случае возникновения необходимости. Лабораторные анализы следует повторять, по крайней мере, каждые 2 месяца в ходе лечения метотрексатом. Контроль уровня метотрексата в крови позволяет значительно снизить токсичность метотрексата. Необходимость регулярного мониторинга уровня метотрексата в крови зависит от дозы метотрексата или протокола терапии. Пациенты с плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, обезвоживанием, ацидурией, нарушением функции почек, после предыдущей терапии цисплатином предрасположены к повышенному или длительно сохраняющемуся уровню метотрексата в крови. У некоторых пациентов клиренс метотрексата может быть замедленным и при отсутствии данных состояний. Важно, чтобы такие пациенты были идентифицированы в течение 48 часов от начала введения лекарственного препарата, поскольку токсичность метотрексата может быть необратимой. Терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия) следует проводить после введения метотрексата в дозах, превышающих 100 мг/м² площади поверхности тела. Дозирование фолината кальция (натрия) зависит от дозы метотрексата и продолжительности терапии. Адекватную терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия) следует начинать через 42–48 часов после начала введения метотрексата. Уровни метотрексата в сыворотке крови следует измерять через 24, 48 или 72 часа после начала введения метотрексата для того, чтобы определить, как долго следует продолжать терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия). В случае высокодозной терапии метотрексатом, а также непреднамеренной передозировки метотрексата показано применение фолината кальция (натрия) с тем, чтобы уменьшить токсичность метотрексата. Следует рассмотреть возможность проведения терапии «спасения» глюкарпидаз ой для снижения токсичной концентрации метотрексата в плазме крови у пациентов с задержкой выведения метотрексата или с риском его токсичности (см. раздел « Меры, которые необходимо принять в случае передозировки » ). Лейкопения и тромбоцитопения развиваются обычно через 4–14 дней после введения метотрексата. В редких случаях рецидив лейкопении может развиться через 12–21 день после введения метотрексата. Введение метотрексата следует продолжать, только если польза терапии превыша ет риск тяжелой миелосупрессии (см. раздел « Рекомендации по применению » ). Исследования функции печени: с ледует уделять особое внимание первым признакам токсичности со стороны печени. Метотрексат может вызывать острый гепатит, а также хронический фиброз и цирроз (иногда со смертельным исходом). Лечение не следует начинать или следует прекратить, если обнаружены любые отклонения в лабораторных показателях функции печени или биопсии печени, а также если отклонения развились во время терапии. Подобные нарушения в лабораторных показателях должны вернуться к нормальным значениям в течение двух недель, после чего, по усмотрению врача, лечение можно возобновить. До сих пор точно не установлено, может ли набор нескольких биохимических показателей функции печени или пропептида коллагена типа III достаточно точно диагностировать развитие гепатотоксичности. Данный неинвазивный диагностический метод мог бы облегчить выявление гепатотоксичности терапии метотрексатом у пациентов с факторами риска, например, с чрезмерным употреблением алкоголя, постоянно повышенными уровнями ферментов печени, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, сахарным диабетом, ожирением, предшествующим лечением гепатотоксическими препаратами или контактом с химическими веществами, а также при длительной терапии метотрексатом или при достижении кумулятивной дозы метотрексата 1.5 г и выше. Контроль ферментов печени в сыворотке крови: сообщалось о кратковременном повышении в два - три раза верхней границы нормы уровня трансаминаз с частотой 13-20%. В случае постоянного повышения уровня ферментов печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прерывания терапии. При отсутствии крайней необходимости не следует применять другие гепатотоксические препараты во время лечения метотрексатом из-за потенциального токсического воздействия на печень, также следует избегать или значительно снизить употребление алкоголя