Лекарственные взаимодействия — Реланиум

Фармакокинетическ ие взаимодействи я Метаболизм диазепама и его основного метаболита дезметилдиазепама зависит от изоферментов цитохрома Р450 CYP 3 A 4 и CYP 2 C 19. Модуляторы этих ферментов могут приводить к изменению экспозиции и действия диазепама. Сильное взаимодействие наблюдается у соединений, которые одновременно воздействуют на оба пути окислительного метаболизма диазепама; и напротив, если они воздействуют только на один из метаболических путей диазепама, эффекты даже сильных ингибиторов будут умеренными. Ингибиторы CYP 3 A 4 и CYP 2 C 19 замедляют метаболический распад и могут приводить к повышению концентрации диазепама и десметилового метаболита, и тем самым способствовать усилению/пролонгированию седативного и анксиолитического действия. Такие изменения могут усиливать действие диазепама у пациентов с повышенной чувствительностью, например, обусловленной возрастом, нарушением функции печени или приемом других лекарственных средств, отрицательно влияющих на окисление. Индукторы CYP 3 A 4 и CYP 2 C 19 могут приводить к концентрациям ниже ожидаемых и, следовательно, не оказывать желаемого эффекта. Для получения желаемого эффекта может потребоваться коррекция дозы. Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетические свойства диазепама Ингибиторы ферментов C ок грейпфрута содержит мощные ингибиторы CYP 3 A 4. Когда диазепам запивали соком грейпфрута, а не водой, экспозиция диазепама значительно повышалась ( AUC в 3,2 раза; C max в 1,5 раза), а время достижения пиковой концентрации удлинялось. Антимикотические производные азола ингибируют метаболические пути CYP 3 A 4 и CYP 2 C 19 и приводят к повышению экспозиции диазепама (отношение площади под кривой «концентрация действующего вещества
• время» ( AUC ) для диазепама при приеме флуконазола в 2,5 раза; при приеме вориконазола в 2,2 раза) и удлинению периода полувыведения диазепама (при приеме флуконазола с 31 часа до 73 часов; при приеме вориконазола с 31 часа до 61 часа). Влияние антимикотических препаратов на уровень диазепама наблюдалось только через 4 часа после приема и позже. Как было отмечено в ходе тестов на психомоторные функции, итраконазол оказывает более умеренное воздействие, без клинически значимого взаимодействия с диазепамом. Ингибитор обратного захвата серотонина флувоксамин также является ингибитором обоих метаболических путей диазепама, он не только увеличивал экспозицию диазепама на 180% и продлевал период его полувыведения с 51 часа до 118 часов, но также увеличивал экспозицию и продолжительность периода для достижения равновесной концентрации десметильного метаболита. Флуоксетин оказывал более умеренное влияние на AUC диазепама (повышение приблизительно на 5 0 %) и не влиял на психомоторную реакцию, поскольку комбинированные концентрации диазепама и десметилдиазепама с флуоксетином и без него были сопоставимы. Комбинированные гормональные контрацептивы снижают клиренс диазепама (на 40 %) и увеличивают период его полувыведения (на 47%). Индуцированные диазепамом психомоторные нарушения у женщин, принимающих противозачаточные средства, могут быть более выраженными во время 7-дневного менструального перерыва в приеме, когда соответствующий гормональный препарат не принимается, чем во время приема противозачаточных средств. Имеются некоторые свидетельства того, что бензодиазепины могут увеличивать частоту прорывных кровотечений у женщин, принимающих гормональные контрацептивы. Взаимодействие лекарственных препаратов, приводящее к беременности, не наблюдалось. Ингибитор протонной помпы омепразол, ингибитор CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4, вызывал увеличение AUC диазепама на 40 % и увеличение периода полувыведения на 36% при дозе 20 мг в сутки. При дозе омепразола 40 мг в сутки AUC диазепама увеличивалась на 122%, а период полувыведения на 130%. Также уменьшалась элиминация десметилдиазепама. Эффект омепразола наблюдался только у сильных, а не у медленных метаболизаторов CYP 2 C 19. Эзомепразол (но не лансопразол или пантопразол ) может ингибировать метаболизм диазепама в той же степени, что и омепразол. Блокатор H 2 -гистаминовых рецепторов циметидин, который ингибирует несколько изоферментов CYP, в том числе CYP 3 A 4 и CYP 2 C 19, снижает клиренс диазепама и десметилдиазепама на 40–50%. Эффект после однодневного и длительного приема циметидина аналогичный, после однократного приема диазепама он приводит к повышению экспозиции диазепама и его основного метаболита и удлинению периода их полувыведения, а после многократного приема диазепама к более высоким равновесным концентрациям. При одновременном применении с циметидином наблюдалось усиление седативного эффекта. При приеме блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов ранитидина и фамотидина такого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Дисульфирам ингибирует метаболизм диазепама (среднее снижение клиренса на 41%, увеличение периода полувыведения на 37%) и, вероятно, дальнейший распад активных метаболитов диазепама. В результате возможно усиление седативного эффекта. При лечении туберкулеза концентрация диазепама может измениться. В присутствии изониазида средняя экспозиция диазепама ( AUC ) и период полувыведения диазепама увеличивались (в среднем на 33–35%), причем наибольшие изменения наблюдались у пациентов с медленным ацетиляторным фенотипом. Блокатор кальциевых каналов дилтиазем, субстрат тех же изоферментов CYP, что и диазепам, и ингибитор CYP 3 A 4, увеличивал AUC (примерно на 25%) и период полувыведения (на 43% для быстрых метаболизаторов CYP 2 C 19) диазепама, при этом различия между пациентами, относящимися к разному фенотипу CYP 2 C 19, были незначительными. В присутствии дилтиазема экспозиция десметилдиазепама также существенно увеличивается. Первичный метаболит иделалисиба является мощным ингибитором CYP 3 A 4 и повышает концентрацию диазепама в сыворотке крови, поэтому может потребоваться снижение дозы. Психостимуляторы модафинил и армодафинил индуцируют CYP 3 A 4 и ингибируют CYP 2 C 19; они могут продлевать элиминацию диазепама и вызывать чрезмерный седативный эффект. Индукторы ферментов Рифампицин оказывает очень сильное индуцирующее действие на CYP 3 A 4, а также значительно ускоряет путь CYP 2 C 19. При приеме 600 мг в сутки в течение 7 дней клиренс диазепама увеличивался в 4,3 раза, а AUC снижалась на 77%. Кроме того, наблюдалось значительное снижение экспозиции всех метаболитов диазепама. При удвоении суточной дозы рифампицина дальнейшее усиление действия этого вещества не наступало. Карбамазепин является известным индуктором CYP 3 A 4, он ускорял элиминацию (увеличение клиренса, сокращение периода полувыведения) диазепама в 3 раза, в то время как концентрация десметилдиазепама увеличивалась. Пища и антациды Пища и антациды могут снижать скорость всасывания диазепама из таблетки (снижение C max приблизительно на 30%), но не снижают степень всасывания ( AUC ); это может привести к ослаблению эффекта после однократного приема. Но при многократном приеме на равновесные концентрации не влияет. Прокинетические вещества, например, метоклопрамид, могут ускорить всасывание диазепама. Внутривенное, но не пероральное введение метоклопрамида ускоряет всасывание диазепама и увеличивает пиковую концентрацию, достигнутую после перорального приема. Наркотики (морфин, петидин ) снижают скорость всасывания и пиковые концентрации диазепама, полученного перорально. Влияние диазепама на фармакокинетические свойства других препаратов Индуцирующего или ингибирующего действия диазепама на метаболические ферменты не выявлено. Тем не менее, происходят определенные взаимодействия с другими лекарственными препаратами, в которых диазепам выступает в качестве инициатора. Терапия фенитоином в сочетании с диазепамом была связана с повышением концентрации и усилением токсического действия фенитоина. Однако некоторые авторы не обнаружили взаимодействия или даже снижения концентрации фенитоина в плазме при его совместном применении с диазепамом. Фармакодинамическ и е взаимодействи я Следует избегать употребления алкоголя пациентами, получающими диазепам. При одновременном применении диазепама с веществами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь, возможно усиление побочных эффектов, таких как седативный эффект и угнетение сердечно-дыхательной деятельности. Имеется несколько сообщений о тяжелой гипотонии, угнетении дыхания или потере сознания у пациентов, получавших клозапин в комбинации с бензодиазепинами, включая диазепам. Ожидается, что эффект угнетения ЦНС будет усиливаться при комбинации фенотиазинов и бензодиазепинов; имеются сообщения о седации, угнетении дыхания и блокаде дыхательных путей при комбинированном применении левопромазина и диазепама. Оланзапин и диазепам усиливают седативный эффект и гипотонию без какого-либо фармакокинетического взаимодействия. Не рекомендуется одновременное парентеральное применение. Диазепам усиливает субъективные опиоидные эффекты метадона. Он усиливает действие метадона на диаметр зрачка и седативный эффект, а также вызывает значительно большее увеличение времени реакции по сравнению с приемом только метадона. Фармакокинетические взаимодействия между двумя препаратами не возникают. У некоторых пациентов, получавших комбинированную терапию леводопой и диазепамом, наблюдалась обратимая потеря контроля над болезнью Паркинсона. Это может быть обусловлено снижением уровня стриарного дофамина. Ксантины теофиллин и кофеин противодействуют седативному и, возможно, анксиолитическому действию диазепама, частично блокируя аденозиновые рецепторы. Предшествующая терапия диазепамом изменяет фармакодинамические и фармакокинетические свойства анестетика кетамина. Наблюдалось угнетение N -деметилирования кетамина, что приводило к увеличению периода полувыведения и индуцированной кетамином продолжительности анестезии. Для достижения адекватной анестезии в присутствии диазепама требуется более низкая концентрация кетамина. Теофиллин может угнетать действие диазепама. Сведений о взаимодействии с обычными противодиабетическими средствами, антикоагулянтами и диуретиками нет. Рифампицин оказывает сильное фермент-индуцирующее действие на печень, усиливая при этом метаболизм диазепама в печени. При сочетании диазепама с опи оидами, повышае тся риск усиления седативного эффекта, угнетени я дыхания, комы и смерти из-за аддитивного депрессорного эффекта на центральную нервную систему. Следует снизить дозу препарата и ограничить продолжительность совместного лечения. Специальные предупреждения Особую осторожность следует соблюдать при внутривенном введении диазепама. Сообщалось об апноэ или остановке сердца, прежде всего у пожилых и тяжелобольных пациентов, а также у пациентов с сердечной или дыхательной недостаточностью. Не следует использовать для инъекций очень мелкие вены. В частности, следует по возможности избегать внутриартериальных инъекций и экстравазатов, поскольку быстрые внутривенные инъекции могут привести к венозному тромбозу, флебиту, местному раздражению, отеку или реже к сосудистым изменениям. Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с тяжелой печеночной недостаточности применение бензодиазепин ов в отдельных случаях мо жет привести к появлению эпизодов печеночной энцефалопатии. Поэтому при применении диазепама у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести требуется особая осторожность. Почечная недостаточность Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Необходимо проводить клинический мониторинг из-за возможной повышенной чувствительности этой группы пациентов к воздействию лекарственных препаратов в целом. Пациенты пожилого возраста Пациенты пожилого возраста и ослабленные пациенты более восприимчивы к влиянию бензодиазепинов на ЦНС, поэтому у этих пациентов следует применять меньшие дозы. Дыхательная недостаточность При известной сердечно-дыхательной недостаточности следует соблюдать особую осторожность, поскольку седативные препараты, например, диазепам, могут усилить имеющееся угнетение дыхания. Пациентам с хронической дыхательной недостаточностью рекомендуется более низкая доза из-за риска угнетения дыхания. Отдельные группы пациентов Потенциально склонные к суициду люди не должны иметь доступа к большим количествам диазепама из-за риска передозировки. Как и в случае с любыми другими веществами, угнетающими ЦНС и/или обладающими свойствами миорелаксантов, следует соблюдать особую осторожность при назначении диазепама пациентам с миастенией из-за возникшей ранее мышечной слабости. Медицинский контроль необходим пациентам с почечной недостаточностью или нарушениями функции печени, поскольку сообщалось о различных нежелательных реакциях, связанных с содержанием пропиленгликоля, таких как нарушение функции почек (острый тубулярный некроз), острая почечная недостаточность и острая почечная недостаточность. Учитывая риск возникновения эпилептических припадков при резком прекращении лечения бензодиазепинами, особое внимание нужно уделяться при их применении у пациентов с эпилепсией. Следует соблюдать осторожность при применении диазепама в инъекциях у пациентов с апноэ во сне, так как это может усилить имеющееся угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при применении диазепама у пациентов с сердечной или дыхательной недостаточностью в анамнезе. Поскольку могут возникнуть апноэ и/или остановка сердца, следует соблюдать особую осторожность при введении диазепама в виде инъекций, особенно внутривенно, пациентам пожилого возраста, тяжелобольным, а также пожилым пациентам с ограниченным сердечным или легочным резервом. Одновременное применение барбитуратов, алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС, усугубляет сердечную или легочную депрессию с повышенным риском апноэ. Реанимационное оборудование, в том числе необходимое для респираторной помощи, должно быть легкодоступно. Дети Бензодиазепины не следует применять у детей без тщательной оценки необходимости их применения. Продолжительность лечения следует свести к минимуму. Безопасность и эффективность диазепама у детей в возрасте до 6 месяцев не установлены. У детей повышена чувствительность к воздействию бензодиазепинов на ЦНС. У этой категории пациентов неспособность полного развития метаболизма может препятствовать образованию неактивных метаболитов или сделать его неполным. Вспомогательные вещества Препарат содержит бензиловый спирт, этанол, натрия бензоат, натрий и пропиленгликоль. Риск накопления и токсичности вспомогательных веществ у детей в возрасте до 5 лет и других особых групп пациентов. Бензиловый спирт, этанол и пропиленгликоль являются субстратами алкогольдегидрогеназы и могут насыщать обмен веществ и повышать риск накопления вспомогательных веществ, что может привести к токсичности. Дети в возрасте до 5 лет особенно подвержены этому риску из-за незрелой функции почек и метаболических способностей. В группу риска также входят пациенты с печеночной или почечной недостаточностью, беременные и кормящие грудью женщины, а также пациенты с нарушениями ферментной системы алкогольной и альдегиддегидрогеназы. Важно учитывать совокупную ежедневную метаболическую нагрузку, возникающую в результате одновременного применения с другими субстратами алкогольдегидрогеназы. Особую осторожность следует соблюдать при введении нескольких доз. Дополнительные риски, связанные с отдельными вспомогательными веществами. Бензиловый спирт, который является вспомогательным веществом препарата, противопоказан недоношенным, новорожденным и детям до 3 лет. Одна ампула содержит 30 мг бензилового спирта (15 мг/мл), который может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет. Препарат содержит 100 мг этанола в 1 мл – это следует учитывать при назначении его беременным или женщинам, кормящим грудью, детям и пациентам из групп высокого риска, например, с заболеваниями печени, эпилепсией и лиц с алкогольной зависимостью. В связи с содержанием бензоата натрия (48,8 мг/мл), препарат может увеличивать риск появления желтухи у новорожденных. Препарат содержит 7,8 мг натрия в 1 мл (15,6 мг натрия в ампуле 2 мл). Это следует принимать во внимание при назначении пациентам, соблюдающим бессолевую диету. Препарат содержит 450 мг пропиленгликоля в 1 мл, который может вызвать симптомы, аналогичные вызванным употреблением алкоголя и повышать возможность проявления побочных действий. Следует соблюдать особую осторожность, применяя бензодиазепины у пациентов, злоупотребляющих спиртным или лекарственными средствами в анамнезе. Во время б еременност и и ли лактации Диазепам не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает риск. Если препарат назначается женщине в репродуктивном возрасте, ее следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу с целью прекращения лечения в тех случаях, когда она планирует беременность или подозревает, что может быть беременной. Диазепам и его метаболиты проникают через плацентарный барьер. Длительный прием бензодиазепинов во время беременности может привести к неонатальной гипотензии, дыхательной недостаточности и гипотермии. Также для этого класса препаратов иногда сообщалось о симптомах отмены у новорожденных. Следует соблюдать особую осторожность при применении диазепама во время схваток и родоразрешения, так как большие однократные дозы могут вызвать нарушения сердечного ритма плода, артериальную гипотензию, гипотермию, угнетение дыхания и ослабление сосательного рефлекса (синдром «вялого ребенка» у новорожденных). Следует учитывать, что ферментная система, участвующая в расщеплении диазепама, у новорожденных (особенно у недоношенных) еще не развита. Диазепам и его метаболиты проника ют в грудное молоко, поэтому не следует его применять в период кормления грудью. Если применение диазепама в период грудного вскармливания однозначно необходимо, грудное вскармливание следует прекратить. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациенты, получающие лечение диазепамом в форме инъекций, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Диазепам оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Перед применением диазепама пациентов следует предупредить о запрете на управление транспортными средствами или работы с механизмами до тех пор, пока они не выздоровеют. Решение о возможности возобновить эти виды деятельности должен принять врач. Также пациентов следует предостеречь от одновременного употребления алкоголя, поскольку такое сочетание может усиливать побочное действие обоих веществ. При недостаточной продолжительности сна или употреблении алкоголя вероятность снижения концентрации внимания увеличивается. Рекомендации по применению Режим дозирования Для достижения оптимального действия лекарственного препарата, следует тщательно определить дозу для каждого пациента, в зависимости от его возраста, массы тела и индивидуальной реакции. Приведенные ниже стандартные суточные дозы соответствуют потребностям большинства пациентов, хотя в отдельных случаях могут потребоваться более высокие дозы. Для взрослых и подростков обычно рекомендуется парентеральное введение от 2 до 20 мг внутримышечно или внутривенно, в зависимости от массы тела, показаний и тяжести симптомов. При некоторых показаниях (например, столбняк) могут потребоваться более высокие дозы. Дозирование в отдельных случаях Анестезиология Премедикация: 10
• 20 мг (дети 0,1
• 0,2 мг на килограмм массы тела) внутримышечно, за один час до операции. Введение в наркоз: 0,2
• 0,5 мг на килограмм массы тела, внутривенно. Базовая седация перед психологически сложными терапевтическими мероприятиями, обследованиями и вмешательствами: 10
• 30 мг ( дети 0,1 0,2 мг на килограмм массы тела ) внутривенно. Лучший способ подобрать дозировку для каждого пациента
• начальная инъекция 5 мг = 1 мл (детям 0,1 мг на килограмм массы тела) с последующим повторением доз по 2,5 мг (детям по 0,05 мг на к илограмм массы тела) с интервалом 30 секунд, до начала закрывания век. Акушерство и гинекология Эклампсия При имеющемся или угрожающем приступе судорог, при наличии противопоказаний или отсутствии сульфата магния: 10
• 20 мг внутривенно, при необходимости дальнейшее введение внутривенно или в виде непрерывной капельной инфузии (до 100 мг в течение 24 часов). При судорогах, продолжающихся несмотря на введение сульфата магния, диазепам можно назначить в дозе 5
• 10 мг внутривенно. Столбняк С интервалом от одного до четырех часов 0,1
• 0,3 мг на к илограмм массы тела внутривенно или в виде непрерывной капельной инфузии (3
• 4 мг на кг массы тела в течение 24 часо в). Эпилептический статус 0,15-0,25 мг на к илограмм массы тела внутривенно, при необходимости повторить через 10
• 15 минут, возможно с помощью непрерывной капельной инфузии (максимальная доза: 3 мг на кг массы тела в течение 24 часов). Состояния ажитации Острые состояния тревоги, моторное возбуждение, алкогольный делирий: первоначально 0,1
• 0,2 мг на кг массы тела внутривенно, повторение с восьмичасовыми интервалами до устранения острых симптомов, затем продолжение лечения перорально. Ос о бые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста следует использовать минимально возможную дозу. Для этих пациентов в начале лечения необходимо регулярное наблюдение, чтобы в случае необходимости уменьшить дозу и/или увеличить интервал дозирования и тем самым предотвратить кумулятивную передозировку. Фармакологическое действие бензодиазепинов, выше у пожилых пациентов, чем у молодых, даже при одинаковых концентрациях бензодиазепинов в плазме. Это может быть связано с возрастными изменениями взаимодействия диазепама с рецепторами, пострецепторных механизмов и функции органов. Пациент ыс нарушениями функций печени Следует применять меньшие дозы. Для этих пациентов в начале лечения необходимо регулярное наблюдение, чтобы в случае необходимости уменьшить дозу и/или увеличить интервал дозирования и тем самым предотвратить кумулятивную передозировку. Дети 0,1
• 0,3 мг на к илограмм массы тела в день. Бензодиазепины не следует назначать детям без тщательной оценки показаний; продолжительность лечения должна быть по возможности минимальной. Метод и путь введения Препарат предназначен для внутривенной или внутримышечной инъекции. Лечение следует свести к необходимому минимуму, лекарственный препарат применять исключительно под наблюдением врача. Данные, касающиеся эффективности и безопасности применения бензодиазепинов при длительной терапии, ограничены. Важно: для уменьшения вероятности появления нежелательных явлений при внутривенном способе введения препарат следует вводить медленно ( 0,5- 1, 0 мл раствора в мин ут у ) до появления у пациента сонливости, смыкания век и нечеткой речи, причем пациент должен быть способным выполнять распоряжения. Пациент должен находиться в положении « лежа на спине» по меньшей мере в течение часа после введения препарата. За исключением экстренных ситуаций, при внутривенным введением препарата всегда должен находиться второй человек и набор для оказания реанимационных мероприятий. При соблюдении всех выше указанных рекомендаций, касающихся внутривенного введения препарата, риск появления артериальной гипотонии или апноэ значительно уменьшается. Рекомендуется, чтобы пациенты оставались под наблюдением врача по меньшей мере в течение часа от момента введения препарата. Домой пациента должен сопровождать взрослый, ответственный за данного пациента. Пациента следует информировать о запрете вождения автомобиля и обслуживания машин в течение 24 часов с момента применения препарата. Внутривенная инъекция может сопровождаться местными реакциями. Могут развиться тромбофлебит и тромбоз вен. С целью снижения вероятности таких эффектов внутривенных инъекций диазепама следует выполнять в крупную вену в области локтевого сгиб а. Обычно не следует разбавлять раствор препарата Реланиум. Исключением является медленное внутривенное вливание в большом объеме 0, 9% раствора NaCl или глюкозы при лечении столбняка и эпилептического приступа. Не следует разбавлять более 40 мг диазепама (8 мл раствора) в 500 мл раствора для вливания. Раствор следует приготавливать непосредственно перед введением и израсходовать в течение 6 часов. Препарат не следует смешивать с другими препаратами в растворе для вливания или в одном шприце, поскольку нельзя гарантировать стабильность препарата в случае несоблюдения этой рекомендации. Имеются данные о том, что 50 и более % раствора диазепам а может абсорбир оваться на стенках пластиковых емкостей для вливания, особенно на тех которые содержат ПВХ, поэтому не следует использовать такие емкости для подачи растворов диазепама. Абсорбция на пластмассовых трубках набора для внутривенного вливания также может вызвать в начале значительное уменьшение концентрации вводимого диазепама, которое потом постепенно увеличивается в течение нескольких часов. Скорость вливания следует устанавливать в зависимости от актуального состояния пациента. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Лекарственный препарат вводится только профессиональным медицинским персоналом, поэтому маловероятно, чтобы пациент получил большую дозу чем должен. Симптомы В случае передозировки бензодиазепины часто вызывают спутанность сознания, атаксию, дизартрию и нистагм. При монотерапии