Лекарственные взаимодействия — Стиварга®

Ингибиторы CYP3A 4 и UGT 1 A 9 / индукторы CYP3A 4 Регорафениб метаболизируется при помощи ферментов системы цитохрома CYP 3 A 4, а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT 1 A 9. Введение кетоконазола (40 0 мг на протяжении 1 8 дней ), сильного ингибитора CYP 3 A 4, при однократной дозе регорафениба (16 0 мг на 5 день), привело к повышению средней экспозиции ( AUC ) регорафениба приблизительно на 33%, и снижению средней экспозиции действующих метаболитов M
• 2 ( N
• оксида) и M
• 5 ( N
• оксида и N
• дезметила ), приблизительно на 90%. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов действия CYP 3 A 4 (например, кларитромицин, сок грейпфрута, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин и вориконазол ), поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов UGT 1 A 9 (например, мефенамовой кислоты, дифлунисала и нифлумовой кислоты) во время лечения регорафенибом, поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не было изучено. Введение рифампицина (60 0 мг на протяжении 9 дней ), сильного индуктора CYP 3 A 4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-й день) привело к сокращению экспозиции ( AUC ) регорафениба приблизительно на 50%, 3 -4 -кратному повышению средней экспозиции действующего метаболита M -5, и никаких изменений в экспозиции действующего метаболита M -2. Другие сильные индукторы CYP 3 A 4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут также усилить метаболизм регорафениба. Поскольку снижение концентраций регорафениба в плазме крови может привести к сниженной эффективности, следует избегать приема сильных индукторов CYP 3 A 4 или необходимо рассмотреть альтернативное сопутствующее лекарственное средство, без какой-либо способности или с минимальной способностью стимулировать CYP 3 A 4. Субстраты UGT1A1 и UGT1A9 Регорафениб, а также его активный метаболит M
• 2 ингибируют глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами UGT 1 A 1 и UGT 1 A 9, тогда как метаболит M
• 5 ингибирует только UGT 1 A 1 при концентрациях, которые достигаются в стабильном состоянии i n viv o. Прием регорафениба с 5- дневным перерывом до введения иринотекана приводит к повышению приблизительно на 44% средней экспозиции ( AUC ) S N
• 38, субстрата UGT 1 A 1 и действующего метаболита иринотекана. Также наблюдалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это указывает на то, что сопутствующий прием регорафениба может усилить системное воздействие на субстраты UGT 1 A 1 и UGT 1 A 9. Белок резистентности рака молочной железы ( БРРМЖ) и субстраты P -гликопротеина Предварительный прием регорафениба в дозе 160 мг ежедневно в течение 14 дней до назначения однократной дозы розувастатина в дозе 5 мг, являющегося субстратом БРРМЖ, приводило к 3.8-кратному повышению среднего показателя экспозиции ( AUC ) розувастатина и к 4.6-кратному повышению С max. Указанные данные свидетельствуют о том, что сопутствующий прием регорафениба может повысить концентрации других сопутствующих субстратов БРРМЖ в плазме крови (например, метотрексата, флувастатина, аторвастатина ). Следовательно, рекомендуется тщательное наблюдение пациентов для выявления признаков и симптомов повышенной экспозиции субстратов БРРМЖ. Регорафениб не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина, поэтому может назначаться совместно с субстратами P -гликопротеина, как, например, дигоксин без клинически значимого лекарственного взаимодействия. Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ /стимуляторы Р-гликопротеина и БРРМЖ Метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы БРРМЖ и Р-гликопротеина могут влиять на экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость данных резу льтатов исследований неизвестна. Субстраты селективных изоформ CYP Регорафениб представляет собой конкурентный ингибитор фермента CYP 2 C 8 (значение K i