Лекарственные взаимодействия — Варфарин

Кумариновый некроз Чтобы избежать кумаринового некроза, пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического белка C или S следует сначала лечить гепарином. Сопутствующие начальные нагрузочные дозы варфарина не должны превышать 5 мг. Лечение гепарином следует продолжать в течение 5–7 дней, как описано выше. Пациенты пожилого возраста Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении пациентов пожилого возраста. Необходимо обеспечить соблюдение пациентом режима дозирования и его способность следовать предписанному графику дозирования. У пациентов пожилого возраста снижается метаболизм варфарина в печени, а также синтез факторов свертывания крови. Это легко может привести к выраженному эффекту препарата Варфарин. Лечение следует начинать с осторожностью. Операция Удаление зуба может быть выполнено при МНО 2-2,2. При других хирургических процедурах следует соблюдать осторожность и корректировать значение МНО в соответствии с процедурой. Питание Следует избегать резких изменений в привычках питания, поскольку количество витамина К в пище может повлиять на лечение препаратом Варфарин. Состояния, которые могут повлиять на лечение, включают переход на вегетарианскую диету, крайнее истощение, депрессию, рвоту, диарею, стеаторею или нарушение всасывания по другим причинам. Кровотечение Если во время лечения препаратом Варфарин возникает кровотечение, независимо от текущего значения МНО, следует заподозрить местные причины. Кровотечение из желудочно-кишечного тракта может быть вызвано язвой или опухолью, а кровотечение из мочевыводящих путей может быть вызвано опухолью или инфекцией. Особые условия Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект препарата Варфарин. При гипотиреозе эффект препарата Варфарин может быть снижен. При умеренной печеночной недостаточности эффект препарата Варфарин усиливается. При почечной недостаточности и нефротическом синдроме свободная фракция препарата Варфарин в плазме увеличивается, что в зависимости от сопутствующих заболеваний у пациента может привести как к усилению, так и к снижению эффекта препарата Варфарин. Во всех этих обстоятельствах необходимо тщательно контролировать клиническую ситуацию пациента и значения МНО. Могут быть различия в терапевтических значениях МНО из-за местных или региональных рекомендаций и различий в биоаналитических методах. Нефропатия, связанная с антикоагулянтами У пациентов с измененной целостностью клубочков или с предшествующим заболеванием почек может возникнуть острое повреждение почек, возможно, в связи с эпизодами применения тяжелых антикоагулянтов и гематурии. Сообщалось о нескольких случаях у пациентов без ранее существовавшего заболевания почек. У пациентов с сверхтерапевтическим уровнем МНО и гематурией (в том числе микроскопической) рекомендуется тщательный мониторинг, включая оценку функции почек. Кальцифилаксия Кальцифилаксия — редкий синдром, вызывающий кальцификацию сосудов и некроз кожи, связанный с высокой смертностью. Это состояние в основном наблюдается у диализных пациентов на конечной стадии заболевания почек или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит белка C или белка S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов, получавших препарат Варфарин, в том числе у пациентов без заболеваний почек. При диагностировании кальцифилаксии следует начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены препарата Варфарин. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. В том случае, если информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, следует рассмотреть возможность взаимодействия и проводить дополнительный мониторинг. Лекарственные средства могут взаимодействовать с варфарином по фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму. Фармакодинамические взаимодействия Варфарин представляет собой смесь энантиомеров. (R)-Варфарин в основном метаболизируется через CYP1A2 и CYP3A4. (S)-варфарин метаболизируется главным образом посредством CYP2C9. Лекарственные средства, которые конкурируют в качестве субстратов для этих цитохромов или ингибируют их активность, могут повышать концентрацию варфарина в плазме и МНО и, возможно, повышать риск кровотечений. При одновременном применении этих препаратов может возникнуть необходимость в снижении дозы варфарина и повышении уровня мониторинга. С другой стороны, препараты, которые индуцируют эти метаболические пути, могут снижать концентрацию варфарина в плазме и МНО и, возможно, приводить к снижению эффективности. Если эти препараты назначаются одновременно, может возникнуть необходимость увеличения дозы варфарина и усиления уровня мониторинга. Следующая таблица в некоторой степени свидетельствует об ожидаемом влиянии других препаратов на варфарин. Взаимодействующий препарат Эффект инициации Эффект прекращения* Индукторы CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4 Снижение концентрации варфарина в плазме с риском субтерапевтического лечения. Повышение концентрации варфарина в плазме с риском применения супратерапевтического лечения. Ингибиторы (субстраты) CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4 Повышение концентрации варфарина в плазме с риском применения супратерапевтического лечения. Снижение концентрации варфарина в плазме с риском субтерапевтического лечения. *Для веществ, действующих как индукторы, эффект может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения приема. Некоторые препараты, например, холестирамин, могут влиять на абсорбцию или энтерогепатическую реци ркуляцию варфарина. Может возникнуть индукция (например, противоэпилептическая или противотуберкулезная) или ингибирование (например, амиодарон или метронидазол) метаболизма варфарина в печени. Необходимо также учитывать прекращение индукции или торможения. Варфарин может быть вытеснен из связывания с белками плазмы, увеличивая свободную фракцию и, если у пациента нет печеночной недостаточности, увеличивая метаболизм и выведение варфарина, что приводит к снижению эффекта. Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол тирофибан и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов), могут вызывать фармакодинамическое взаимодействие и предрасполагать пациента к серьезным кровотечениям. Пенициллин в больших дозах может оказывать такое же влияние на первичный гемостаз. Другие пероральные антикоагулянты, такие как пероральные антикоагулянты прямого действия, не следует применять одновременно с варфарином, за исключением особых обстоятельств, например, при смене лечения антикоагулянтами. Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови и потенцируют действие варфарина. Большая добавка витамина К в пищу снижает эффект варфарина. Снижение всасывания витамина К, например, диарея может усилить эффект варфарина. Пациенты с недостаточным потреблением продуктов, содержащих витамин К, зависят от витамина К2, который вырабатывается кишечными бактериями. Многие антибиотики могут снижать синтез витамина К2 у этих пациентов, что приводит к усилению эффекта варфарина. Тяжелое употребление алкоголя с одновременной печеночной недостаточностью может усилить эффект варфарина. Хинин, содержащийся в тонике, также может усиливать действие варфарина. Ингибиторы протеазы (например, ритонавир, лопинавир) могут изменять концентрации варфарина в плазме. В начале совместного лечения рекомендуется частый мониторинг МНО. Препараты СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) и антидепрессанты СИОЗС (например, флуоксетин, сертралин) могут увеличивать риск кровотечения при одновременном применении с варфарином. Если пациенту необходимо временное обезболивание во время лечения варфарином, рекомендуемыми препаратами являются парацетамол или опиоиды. Варфарин может потенцировать эффект пероральных противодиабетических средств типа сульфонилмочевины. Сообщалось, что следующие препараты изменяют действие варфарина (список не является исчерпывающим) Усиленный эффект: в се нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антикоагулянты; а нальгетики: декстропропоксифен, парацетамол (эффект заметен через 1–2 недели непрерывного лечения), трамадол; а нтиаритмические средства: амиодарон, пропафенон, хинидин; а нтибиотики: амоксициллин, азитромицин, цефалексин, цефамандол, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, кларитромицин, доксициклин, эритромицин, гатифлоксацин, грепафлоксацин, изониазид, клиндамицин, латамоксеф, локсацин, метронидазол, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, рокситромицин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, тетрациклин; противогрибковые средства: азоловые противогрибковые средства (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол и миконазол (также гель для перорального применения)); лекарства от подагры: аллопуринол, сульфинпиразон; противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты: кабецитабин, циклофосфамид, этопозид, фторурацил, флутамид, ифосфамид, лефлуномид, месна, метотрексат, сулофенур, тамоксифен, тегафур, ингибиторы EGFR (например, гефитиниб), трастузумаб; с ердечно-сосудистые препараты: дигоксин, метолазон, пропранолол; лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт: циметидин, ингиби торы протонной помпы (например, омепразол). Клиническая значимость взаимодействия с ингибиторами протонной помпы не ясна; липидорегулирующие препараты: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, флувастатин, гемфиброзил, ловастатин, симвастатин; в итамины: витамин А, витамин Е. Прочие: карбоксиуридин, хлоралгидрат, кодеин, дисульфирам, этакриновая кислота, флувоксамин, вакцина против гриппа, интерферон альфа и бета, фенитоин, прогуанил, хинин, стероидные гормоны (анаболические и андрогенные), гормоны щитовидной железы, троглитазон, вальпроевая кислота, зафирлукаст. Имеются сообщения о том, что носкапин, а также глюкозамин с хондроитинсульфатом или без него могут повышать МНО у пациентов, получающих варфарин. Сообщалось о повышении МНО у пациентов, принимавших глюкозамин и пероральные антагонисты витамина К. Поэтому пациентов, получающих пероральные антагонисты витамина К, следует тщательно наблюдать в момент начала или прекращения лечения глюкозамином. Снижение эффективности: а нтибиотики: клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин, рифампицин; противоэпилептические средства: карбамазепин, фенобарбитал, примидон; противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты: азатиоприн, циклоспорин, меркаптопурин, митотан; а нксиолитические седативные, снотворные и антипсихотические средства: барбитураты, хлордиазепоксид; диуретики: хлорталидон, спиронолактон; в итамины: витамин С. Прочие: аминоглутетимид, холестирамин, дизопирамид, гризеофульвин, месалазин, невирапин, тразодон, апрепитант, фосапрепитант, бозентан. Специальные предупреждения Взаимодействие с растительными продуктами Натуральные лекарства могут усиливать эффект варфарина, например. гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), можжевельник китайский (Angelica sinensis, содержит кумарины), папайя (Carica papaya) или китайский шалфей (Salvia miltiorrhiza, снижает выведение варфарина) или ослабляет его эффект, например. женьшень (Panax spp.). Одновременный прием растительного средства зверобоя (Hypericum perforatum) может снизить эффект варфарина. Это связано с индукцией зверобоем ферментов, метаболизирующих лекарства. Поэтому растительные лекарственные средства, содержащие зверобой, не следует сочетать с варфарином. Выз ванный эффект может сохраняться более 2 недель после прекращения лечения зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, следует проверить МНО и прекратить прием зверобоя. Необходимо тщательно контролировать МНО, так как оно может увеличиться при прекращении приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы варфарина. Алкоголь Прием большого количества алкоголя может ингибировать действие варфарина и увеличить МНО. И наоборот, хроническое употребление алкоголя может индуцировать метаболизм варфарина. Допускается умеренное потребление алкоголя. Курение Курение может увеличить клиренс варфарина, и курильщикам могут потребоваться несколько более высокие дозы, чем некурящим. И наоборот, отказ от курения может повысить эффективность варфарина. Поэтому необходимо внимательно следить за МНО, когда курильщик пытается бросить курить. Взаимодействие с пищей и пищевыми добавками Прием продуктов, содержащих витамин К, во время лечения варфарином должен быть максимально постоянным. Основными источниками витамина К являются зеленые овощи и листья, такие как: листья амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, капуста, рапсовое масло, листья шоколада (растение из семейства огуречных), шнитт- лук, кориандр, кожица огурца (но не огур ец без кожицы), салат из эндивия, капуста, киви, салат, мята, листья горчицы, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, фиолетовые водоросли, шпинат, зеленый лук, соевые бобы, соевое масло, чайные листья (но не чай), листья репы или кресс-салат. Клюквенный сок и другие продукты из клюквы могут усиливать эффект варфарина, поэтому следует избегать одновременного применения. Беременность Варфарин проникает через плаценту. Варфарин противопоказан в первом триместре беременности, поскольку при его применении на ранних сроках беременности были зарегистрированы тератогенные эффекты (фетальный варфариновый синдром и пороки развития центральной нервной системы). Синдром фетального варфарина характеризуется гипоплазией носа, эпизеолизом, гипоплазией конечностей, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, задержкой умственного развития и роста, а также катарактой, которая может привести к полной или частичной слепоте. Варфарин также противопоказан в течение последних четырех недель беременности, поскольку производные кумарина связаны с повышенным риском кровотечения у матери и плода, а также летального исхода у плода, особенно во время родов. По возможности следует избегать приема варфарина во время беременности. В особых случаях может рассматриваться возможность лечения под наблюдением специалистов. Грудное вскармливание: Варфарин не выделяется с грудным молоком. Грудное вскармливание можно продолжать во время лечения варфарином. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Варфарин не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и использовать другие потенциально опасные механизмы. Вспомогательные вещества Таблетки содержат лактозу. Не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы/галактозы. Натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, т.е. он практически не содержит натрия. Рекомендации по применению Режим дозирования Начальная доза: 1 и 2 дни: 3 (2-4) таблетки препарата Варфарин 2,5 мг, в зависимости от веса пациента, возраста, общего состояния здоровья и т. д. 3 день: начальная поддерживающая доза в зависимости от влияния начальной дозы на коагуляционную активность (международное нормализованное отношение, значение МНО) на 3-й день. Для пациентов, которым не нужен быстрый эффект от лечения, напр. если сопутствующее лечение гепарином или низкомолекулярным гепарином не проводится, можно начать с расчетной поддерживающей дозы и проверять значение МНО только на 3-4 день. Это помогает избежать возможной гиперкоагуляции, которая может возникнуть на этапе заживления из-за дисбаланса между про- и антикоагулянтными факторами. Поддерживающая доза: