Вазилип®

В клинических исследованиях у пациент ов с инфарктом миокарда в анамнезе, получа вших симвастатин в дозе 80 мг/сутки (средний период последующего наблюдения – 6, 7 лет), частота возникновения миопатии состав и ла приблизительно 1, 0 % по сравнению с 0, 02% у пациентов, применявших дозу 20 мг/сутки. Около половины случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота случаев миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0, 1 %. Риск развития миопатии выше у пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с други ми статин ами с аналогичной эффективностью в отно шении снижения Х-ЛПНП. Поэтому препарат Вазилип ® в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, и когда ожидается, что преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальны ериск и. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо применение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами. В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут (медиана наблюдения 3,9 года), частота миопатии составила примерно 0,05 % у пациентов некитайского происхождения (n = 7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов китайского происхождения (n = 5468). Хотя единственной азиатской популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, являлись китайцы, следует соблюдать осторожность при применении симвастатина у пациентов азиатской расы и применять самую низкую необходимую дозу. Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают мутацию или усугубляют уже существовавшую миастению или глазную миастению. Прием Ва зилипа следует прекратить в случае ухудшения симптомов. Сообщалось о рецидивах при повторном назначении того же или другого статина. Снижение функци и транспортных белков Снижен ие функци и пептидных белков транспорта OATP может увеличить системное воздействие симвастатин овой кислоты и увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение функци и может возникать в результате ингибирования взаимодействующими лекарственными средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, являю щих ся носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C. Пациенты, несущие аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующий менее активный белок OATP1B1, имеют повышенное системное воздействие симвастатин овой кислоты и повышенный риск миопатии. Риск миопатии, связанной с высокой дозой симвастатин а (80 мг), составляет около 1% в целом, без генетического тестирования. Основываясь на результатах исследования SEARCH, у гомозиготных носител ей аллел я C (также называемые CC), принимавшие дозу 80 мг, риск развития миопати и в течение одного года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носител ей аллел я С ( С Т) составляет 1,5%. Соответствующий риск составляет 0,3% у пациент ов, имеющи хнаиболее распространенный генотип (ТТ). Там, где это возможно, генотипирование на наличие аллеля C следует рассматривать как часть оценки пользы и риска перед применением симвастатина в дозе 80 мг для отдельных пациентов и, избега ть применения высоких доз у пациентов, у которых обнаружен генотип CC. Однако отсутствие этого гена при генотипировании не исключает возможности развития миопатии. Определение креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов. До лечени я Всем пациентам, начинаю щим лечение симвастатином, или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске развития миопатии и необходимости немедленно сообщать о возникновении необъяснимых мышечных бол ей, болезненности или слабости в мышцах. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. Для того чтобы установить референтные исходные значения, уровень КК следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях: пожилой возраст (≥ 65 лет) женщины нарушение функции почек неконтролир уемый гипотиреоз наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний случаи токсического действия статинов или фибратов на мышцы в анамнезе злоупотребление алкоголем В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью. Если исходные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует. Во время лечения Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечная слабость или судороги в период лечения статинами, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы сильно выражены и вызывают ежедневн ый дискомфорт, даже если уровни КК менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. При подозрении миопатии любой другой этиологии, лечение следует прекратить. О чень редк о сообщ алось о развитии иммунной опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM) во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышен ием уровня сывороточной креатинкиназ ы, котор ые сохраня ются, несмотря на прекращение лечения статинами. Если симптомы исчезают и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения статина ми или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением. Чаще миопатия наблюдается у пациентов, получающих дозу 80 мг. Рекоменд уется периодическ ое определение уровн я КК, поскольку это может способствовать выявлению субклинически хслуча ев миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии. Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства и при возникновении какого-либо серьезного медицинского или хирургического состояния. Меры по снижению риска развития миопатии вызванной взаимодействием лекарственных препаратов Совместное применение симвастатина с потенциальными ингибиторами CYP 3 A 4 рецепторов ( итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и препараты содержащие кобистат ) противопоказано вследствие увеличения риска развития миопатии/рабдомиолиза. Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами. У пациентов с гомоСГ этот риск может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином. Следовательно, в отношении ингибиторов CYP3A4 применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром ), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано. Если лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (средства, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или больше) неизбежно, терапия симвастатином должна быть приостановлена (и рассмотрена возможность применения альтернативного статина ) в течение курса лечения. Кроме того, следует проявлять осторожность при сочетании симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Из-за повышенного риска миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в день у пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, за исключением фенофибрата. Следует соблюдать осторожность при применении фенофибрата с симвастатином, так как любой из них может вызвать миопатию при монотерапии. Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями Симвастатин не следует применять одновременно с системными формами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на время лечения фузидиевой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если у него наблюдаются какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное введение фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций необходимость одновременного применения симвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах выше 20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. У пациентов с гомоСГ следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах выше 40 мг в сутки с ломитапидом. Пациенты, принимающие одновременно с симвастатином другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, особенно более высокие дозы симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазема, рекомендуется максимальная доза симвастатина 20 мг. Симвастатин является субстратом транспортера белка резистентности рака молочной железы ( BCRP
• breast cancer resistance protein ). Сопутствующее введение препаратов, являющихся ингибиторами BCRP (например, элбасвира и гразопревира ), может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме и повышенному риску миопатии; поэтому коррекцию дозы симвастатина следует рассматривать в зависимости от назначенной дозы. Совместное введение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось; однако доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, получающих сопутствующие препараты, с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир. Несколько случаев миопатии/рабдомиолиза было зафиксировано при совместном применении ингибиторов HMG-CoА редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозировках (≥ 1 г/сутки). Каждый из данных препаратов в монотерапии так же может вызывать миопати ю. В клиническом исследовании (медиана наблюдения 3,9 года) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемыми уровнями ХС-ЛПНП, принимавших симвастатин в дозе 40 мг/ сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без, не было выявлено дополнительных преимуществ в отношении сердечно- сосудистых исходов. с добавлением липидмодифицирующих доз (≥1 г/ сут ) никотиновой кислоты (никотиновой кислоты). При необходимости комбинированной терапии симвастатина и липидмодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) никотиновой кислоты или препаратов, содержащих ниацин, необходимо взвесить соотношение риска и пользы данной терапии. В первые месяцы комбинированной терапии необходимо тщательно контролировать появление любых признаков и симптомов мышечной дисфункции, таких, как мышечная боль или слабость, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении доз ы любого препарат а. Кроме того, в этом исследовании подтвержден более высокий риск развития миопатии у пациентов китай ского происхождения (1,24%) по сравнению с пациентами некитай ского происхождения (0,24%) при совместном применении симвастатина 40 мг или эзетимиб/симвастатина 10/40 мг с никотиновой кислот ой с модифицированным высвобождением/ ларопипрантом 2000 мг/40 мг. Хотя единственной азиатской популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, являлись китайцы, поскольку заболеваемость миопатией у китайских пациентов выше, чем у некитайских пациентов, одновременное применение симвастатина с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/ сут ) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется пациентам азиатского происхождения. Аципимокс структурно связан с ниацином. Хотя аципимокс не изучался, риск токсических эффектов, связанных с мышцами, может быть аналогичен ниацину. Даптомицин Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, так как любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при монотерапии. Следует рассмотреть возможность временной отмены симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если только преимущества сопутствующего применения не перевешивают риск и. Необходимо руководствоваться инструкцией по медицинскому применению даптомицина для получения дополнительной информации о потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и дополнительных рекомендаций по дальнейшему мониторингу. Влияние на функци юпечени В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены. Рекоменд уется проверять показатели функции печени перед началом лечения и, по клиническим показаниям, в ходе лечения. У пациентов, перешедшие на доз у 80 мг, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии – периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто. Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности – в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует обратить внимание, что АЛТ может выделяться из мышц, поэтому повышение уровня АЛТ на фоне КК может указывать на миопатию. Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. В случае серьезных поражений печени, сопровождающихся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, прием препарата следует немедленно прекратить. Если альтернативная этиология не обнаружена, не следует возобновлять прием Вазилипа. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем. Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышени и уровн я трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала применения симвастатина, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии. Интерстициальное заболевание легких О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить. С ахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, подвергающихся высокому риску диабета в будущем, может привести к гипергликемии, когда целесообразным является официальное лечение диабета. Этот риск, однако, перевешивается снижением сосудистого риска со статинами и, следовательно, не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты группы риск а (глюкоз а натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, по вышенный уровень триглицеридов, артериальная гиперт ен зия) должн ынаходиться как под клинически м, так и биохимически м контролем в соответствии с национальными рекомендациями.

Гиперхолестеринемия лечение первичн ой гиперхолестеринеми и или смешанн ой дислипидеми и в качестве дополнения к диет е, когда диетотерапия или други енемедикаментозны еметод ылечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) являются недостаточными лечение гомозиготн ой семейн ой гиперхолестеринеми и (гомоСГ) в качестве дополнени я к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов (например, аферезу ЛПНП), или, когда такие методы являются несоответствующими или недоступными Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний снижение уровня смертности и заболеваемости по причине сердечно-сосудист ых заболеваний у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом при нормальных или повышенных уровнях холестерина в качестве дополнени я к коррекции других факторов риска, или при друг ой кардиопротекторн ой терапии Перечень сведений, необходимых до начала применения

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в сыворотке крови неясной этиологии период беременност и и кормление грудью одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир а, телапревир а, эритромицин а, кларитромицин а, телитромицин а, нефазодон а и препарат ов, содержащи хкобистат одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола у пациентов с гомоСГ, одновременное применение с ломитапидом в дозе >40 мг симвастатина наследственная непереносимость галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)- лактазы, мальабсорбцией глюкозы- галактозы детский возраст до 10 лет

Миопатия/ рабдомиолиз Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ- КоА
• редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, проявляющейся в виде мышечной боли, болезненности или слабости в мышцах, сопровождающейся повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинуриии в очень редких случаях с фатальным исходом. Риск развития миопатии повышается при высоком уровне ингибирующей активности ГМГ-КоА- редуктазы в плазме крови (т.е. повышенные уровни симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме), что может быть частично обусловлено взаимодействием лекарственных средств, которые мешают метаболизму симвастатина и/или путям переноса. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе данных клинических исследований, в которой 41 413 пациентов принимали симвастатин, 24 747 (приблизительно 60 %) из которых были включены в исследования с медианой наблюдения не менее 4 лет, частота миопатии

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ- КоА
• редуктазы. Лекарственные или растительные препараты, ингибирующие определенные ферменты (например, CYP3A4) и/или транспортные белки (например, OATP1B), могут повышать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и способствовать повышению риска миопатии/ рабдомиолиза. Следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или потенциальном влиянии на ферменты или транспортные белки, а также о возможной коррекции доз и режимов лечения. Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов. Фармакодинамические взаимодействия. Взаимодействия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при монотерапии. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. Достаточные данны ефармаконадзора и фармакокинетики относительно других фибратов отсутствуют. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки). Фармакокинетические взаимодействия Рекомендации по взаимодейств ию препаратов приведены в таблице (более подробная информация представлена в тексте). Взаимодействия между лекарственными препаратами, связанные с повышенным риском развития миопатии и (или) рабдомиолиза Лекарственные препараты Рекомендации по применению Сильные ингибиторы CYP 3 A 4, например, Итраконазол Кетоконазол Позаконазол Вориконазол Эритромицин Кларитромицин Телитромицин Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир ) Боцепревир Телапревир Нефазодон Кобицистат Циклоспорин Даназол Гемфиброзил Применение с симвастатином противопоказано Другие фибраты (кроме фенофибрата ) Не следует превышать дозу 10 мг симвастатина / сут. Фузидовая кислота Не рекомендовано применение с симвастатином. Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сутки) Пациентам азиатского происхождения не рекомендован прием симвастатина. Амиодарон Амлодипин Верапамил Дилтиазем Элбасвир Гразопревир Не следует превышать дозу 20 мг симвастатина / сут. Ломитапид У пациентов с гомоСГ не следует превышать дозу симвастатина 40 мг/сутки. Даптомицин Следует рассмотреть возможность временной отмены симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если только польза от одновременного приема не перевешивает риск. Тикагрелор Дозы более 40 мг симвастатина /сутки не рекомендуются. Грейпфрутовый сок При лечении симвастатином следует избегать грейпфрутового сока Влияние других лекарственных препаратов на симвастатин Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P4503A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, по законазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, и лекарственные препараты, содержащие кобицистат. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Противопоказаны комбинации с итраконазолом, вориконазолом кет о коназолом, по законазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, препаратами содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом.Если применение сильных ингибиторов CYP3A4 (препараты, повышающими AUC примерно в 5 раз или более) неизбежно, терапию симвастатином необходимо приостановить (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина) на время курса лечения. Следует проявлять осторожность при сочетании симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом. Флуконазол Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола. Циклоспорин В связи с повышением риск а развития миопатии и рабдомиолиза совместное применение симвастатина и циклоспорина противопоказано. Механизм взаимодействия с циклоспорином не до конца изучен, однако известно, что циклоспорин приводит к увеличению AUC ГМГ-КоА- редуктазы. Увеличение AUC симвастатиновой кислоты, по-видимому, частично связано с ингибированием CYP3A4 и / или OATP1B1. Даназол Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано. Гемфиброзил Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатина в 1, 9 раза, возможно это связано с торможением глюкуронизации и / или OATP1B1. Одновременное применение препарата Вазилип ® с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузид ие вой кислоты системно го действия со статинами. Механизм этого взаимодействия ( как

так и
фармакокинетика, или и то, и другое) пока неизвест
ен
. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе
с летальным исходом
) у пациентов, получавших эту комбинацию.
Одновременное применение
этой комбинации может привести к увеличению концентрации
в
плазм
е
обоих
веществ
. Если
лечение фузиди
е
вой кислотой необходимо, лечение симвастатин
ом
следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузиди
е
вой кислотой
.
Амиодарон
Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином.
В клинических исследованиях
с
ообщалось о миопатии у 6% пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил
:
р
иск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2
,
3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил.
Дилтиазем
:
р
иск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. В фармакокинетическом исследовании одновременный прием дилтиазема вызывал 2,7-кратное увеличение воздействия симвастатиновой кислоты, предположительно из-за ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна
превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.
Амлодипин
:
п
ациенты
,
получающие лечение
амлодипином,
и
одновременно
принимающие
симвастатин, имеют повышенный риск
развития
миопатии. В фармакокинетическом исследовании одновременное введение амлодипина приводило к 1,6-кратному увеличению воздействия симвастатин
овой
кислоты. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в
сутки
у пациентов, получающих сопутствующее л
лечение
амлодипином.
Ломитапид
Риск развития миопатии и
рабдомиолиза
может повышаться при одновременном применении
ломитапида
с
симвастатином
.
Д
озировка симвастатина не должна превышать 40 мг в
сутки
при совместном применении с ломитапидом у пациентов с наследственной гомозиготной гиперхолестеринемией (гомоСГ).
Тикагрелор
Одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81% и AUC на 56%
, а также
увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% с увеличением
в
2-3
раза.
Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в
сутки
, может вызвать побочные реакции симвастатина и
,
следовательно, и его следует сопоставлять с
потенциальн
ой пользой
.
Симвастатин
не влиял на уровень
тикагрелора
в плазме крови. Одновременный прием
тикагрелора
с дозами
симвастатина
более 40 мг не рекомендуется.
Умеренные ингибиторы CYP3A4
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, обладающие умеренным ингибирующим действием на CYP3A4, одновременно с
симвастатином
, могут иметь повышенный риск миопатии (особенно при приеме высоких доз
симвастатина
).
Ингибиторы транспорта белка OATP1B1
Симвастатиновая
кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Сопутствующее введение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации
симвастатиновой
кислоты в плазме и увеличению риска развития миопатии.
Ингибиторы устойчивости к раку молочной железы (BCRP)
Сопутствующее введение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами BCRP, включая препараты, содержащие
элбасвир
или
гразопревир
, может привести к увеличению концентрации
симвастатина
в плазме и увеличению риска развития миопатии.
Ниацин (никотиновая кислота)
Р
едкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозах (≥1
г/сутки). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении
однократной
дозы никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением (в дозе 2 г) и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось умеренное повышение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя С
max
симвастатиновой кислоты в плазме крови.
Грейпфрутовый сок
Г
рейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в сутки) грейпфрутового сока и симвастатина приводил к 7-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты.
Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также привел к увеличению в 1,9 раза. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения симвастатином.
Колхицин
С
ообщалось о случаях
развития
миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с поче
чной
недостаточностью
. Рекоменд
уется
тщательный
клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов.
Даптомицин
П
ри одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) и даптомицина может повыш
аться
р
иск развития миопатии и/или рабдомиолиза.
Рифампицин
П
оскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев
значения
площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты был
и
снижен
ы
на 93
% при одновременном применении рифампицина.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других
лекарственных
препаратов
Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450 3A4.
Пероральные а
нтикоагулянты
В
двух клинических исследованиях, одно с
участием здоровых добровольцев, второе с участием
пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сутки умеренно усиливал эффект
кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем 1
,
7
до
1
,
8 раз у здоровых
добровольцев
и
с
2
,
6
до
3
,
4 у пациентов с гиперхолестеринемией. Сообщалось об очень редких случаях повышения МНО.
У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют
через
интервал
ы
, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить
ту же процедуру
. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты
.
Специальные предупреждения
Применение в педиатрии
Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет
Установлено, что
у детей в возрасте 10-17 лет
(мальчики подросткового возраста,
II
стадии по шкале
Таннера
и девушки,
у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад
)
с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
при применении
симвастатина
в дозах до 40 мг,
профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Дозы более 40 мг у этой популяции не изучались.
При этом
не выявлено влияния на рост или половое созревание мальчиков и девушек подросткового возраста, а также какого-либо влияния на длительность менструального цикла у девушек. Девушек подросткового возраста следует проконсультировать относительно применения эффективных методов контрацепции во время лечения симвастатином. У пациентов в возрасте младше 18 лет эффективность и безопасность препарата при курсе лечения более 48 дней не изучались, а отдаленные последствия
на
физическо
е
, интеллектуально
е
и полово
е
развити
е
неизвестны.
Применение у детей в возрасте до 10 лет
Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек до наступления менархе.
Во время беременности или лактации
Беременность
Симвастатин
противопоказан во время беременности.
Безопасность у беременных женщин не установлена. Контролируемые клинические исследования
симвастатина
у беременных женщин не
проводились. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-
КоА
-
редуктазы
. Однако при анализе примерно 200
проспективно
наблюдаемых беременностей, подвергшихся в течение первого триместра воздействию
симвастатина
или другого близкородственного ингибитора ГМГ-
КоА
-
редуктазы
, частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Это число беременностей было статистически достаточным, чтобы исключить увеличение врожденных аномалий в 2,5 раза или более по сравнению с фоновой заболеваемостью.
Хотя нет доказательств того, что частота врожденных аномалий у потомства пациентов, принимающих
симвастатин
или другой близкородственный ингибитор ГМГ-
КоА
-
редуктазы
, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери
симвастатином
может снизить уровень
мевалоната
у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема
гиполипидемических
лекарственных средств во время беременности не должно оказывать существенного влияния на долгосрочный риск, связанный с первичной
гиперхолестеринемией
. По этим причинам
симвастатин
не следует применять беременным женщинам, женщинам, пытающимся забеременеть или подозревающим, что они беременны. Лечение
симвастатином
должно быть приостановлено на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяются ли
симвастатин
или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с возможностью развития серьезных побочных реакций, женщины, принимающие
симвастатин
, не должны кормить грудью.
Особая информация о вспомогательных веществах
Вазилип
®
содержит
лактозу
. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента
Lapp
(ЛАПП)-
лактазы
,
мальабсорбцией
глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Симвастатин
не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговый период редко сообщалось о возникновении головокружения.
Рекомендации по применению
Режим дозирования
Рекомендуемые дозы препарата – от 5 до 80 мг в сутки, внутрь, однократно, вечером. При необходимости коррекцию дозы следует проводить с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной дозы 80 мг/
сут
, принимаемой однократно, вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой
гиперхолестеринемией
и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых неэффективны более низкие дозы и когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.
Гиперхолестеринемия
Пациенту следует назначить стандартную
холестеринснижающую
диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом
Вазилип
®

3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе КРКА, д.д., Ново место Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения тел.: +386 7 331 21 11 факс: +386 7 332 15 37 info @ krka. biz Держатель регистрационного удостоверения КРКА, д.д., Ново место Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения тел.: +386 7 331 21 11 факс: +386 7 332 15 37 info @ krka. biz Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО «КРКА Казахстан» Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19, БЦ « Нурлы Тау», корпус 1б, офис 207 тел.: +7 (727) 311 08 09 факс: +7 (727) 311 08 12 info.kz@krka.biz