Лекарственные взаимодействия — ВОРИКА

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р
• 450 ( CYP 2 C 19, CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р
• 450, в частности, для веществ, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата. Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT с, так как в редких случаях это может приводить к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Также противопоказано применение вориконазола вместе с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид ), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать. Таблица взаимодействия лекарственных средств Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (условные обозначения: один раз в сутки — «1 р./ сут.», два раза в сутки — «2 р./ сут.», три раза в сутки — «3 р./ сут.» и не установлено — «Н/У»). Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале соотношения средних геометрических значений и означает «в пределах » (↔), « ниже» (↓) или «выше» (↑) диапазона 80–125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC, AUCt и AUC0– обозначают площадь под фармакокинетической кривой на протяжении интервала дозирования, от нулевой отметки времени до первой поддающейся обнаружению концентрации и от нулевой отметки времени до бесконечности соответственно. Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке: препараты, противопоказанные к одновременному применению; препараты, требующие коррекции дозы или тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и препараты, не обладающие существенным фармакокинетическим взаимодействием, но взаимодействие с которыми представляет клинический интерес в этой терапевтической области. Лекарственный препарат (механизм взаимодействии) Взаимодействие: среднее геометрическое изменение (%) Рекомендации при совместном применении Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [ Субстраты изофермента CYP3A4 ]. Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств, могут привести к удлинению интервала QT и в, редких случаях, к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Противопоказано Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал ) [ Мощные индукторы цитохрома Р 450 ] Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и барбитураты длительного действия, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола. Противопоказано Эфавиренз ( ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [Индуктор цитохрома Р 450: Ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в день и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в день * Одновременное применение 300 мг эфавиренза 1 раз в день и вориконазола 400 мг 2 раза в день. С max эфавиренза ↑ 38 % AUC τ эфавиренза ↑ 44 % С max вориконазола ↓ 61 % AUC τ вориконазола ↓ 77 % В сравнении с эфавирензом 600 мг 1 раз в день: С max эфавиренза ↔ AUC τ эфавиренза ↑ 17% В сравнении с вориконазолом 200 мг 2раза в день: С max вориконазола ↑ 23 % AUC τ вориконазола ↓ 7 % Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в день противопоказано Вориконазол можно назначать одновременно с эфавиренцем, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 400 мг 2 раза в день, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в день. При отмене терапии в день ориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [Субстраты изофермента CYP3A4]. Взаимодействии вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Противопоказано Рифабутин [Мощный индуктор цитохрома P 450 ] 300 мг 1 раз в день 300 мг 1 раз в день (при одновременном применении с вориконазолом 350 мг 2 раза в день)* 300 мг 1 раз в день (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг 2 раза в день)*. С max вориконазола ↓ 69 % AUC τ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 раза в день, С max вориконазола ↓ 4% AUC τ вориконазола ↓ 32 % С max рифабутина ↑ 195 % A UC τ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с вориконазолом 200 мг два раза и день: С max вориконазола ↑ 104 % AUС τ вориконазола ↑ 87 % Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, если только польза не превышает риск. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/ кг внутривенно 2 раза в день или с 200 до 350 мг перорально 2 раза в день (от 100 до 200 мг перорально 2 раза в день для пациентов с массой тела менее 40 кг). При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг общих показателей крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеита ). Рифампицин (600 мг 1 раз в день) [Мощный индуктор цитохрома P 450 ]. С max вориконазола ↓ 93 % AUC τ вориконазола ↓ 96 % Противопоказано Ритонавир (ингибитор протеаз) [Мощный индуктор цитохрома Р 450: ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг 2 раза в день) Низкие дозы (100 мг 2 раза в день)*. С max и AUC τ ритонавира ↔ С max вориконазола ↓ 66% AUC τ вориконазола ↓ 82 % С max ритонавира ↓ 25 % AUC τ ритонавира ↓ 13 % С max вориконазола ↓ 24 % AUC τ вориконазола ↓ 39 % Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в день) противопоказано Следует избегать одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах  (100 мг 2 раза в день) возможно совместное применение только в тех случаях, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск. Зверобой продырявленный [Индуктор цитохрома Р 450 и Р-гликопротеина] 300 мг 3 раза в день (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг). Согласно данным независимого исследования: AUC 0-∞ вориконазола ↓ 59 % Противопоказано Венетоклакс [Субстрат изофермента CYP3A]. Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса. Одновременный прием вориконазола противопоказан в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса. Снижение дозы венетоклакса необходимо в соответствии с инструкцией по применению венетоклакса, во время постоянного ежедневного применения; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Эверолимус [Субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина]. Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. Совместное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. Налоксегол [Субстрат изофермента СУРЗА4]. Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола. Одновременное назначение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку недостаточно данных, для рекомендации дозирования налоксегола в данном случае. Флуконазол (200 мг 1 раз в день) [Ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]. С max вориконазола ↑ 57 % AUC τ вориконазола ↑ 79 % Изменения С max и AUC τ флуконазола не установлены. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Фенитоин [Субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р 450 ] 300 мг 1 раз в день. 300 мг 1 раз в день (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в день) *. С max вориконазола ↓ 49 % AUC τ вориконазола ↓ 69 % С max фенитоина ↑ 67 % AUC τ фенитоина ↑ 81 % В сравнение с вориконазолом 200 мг 2 раза в день, С max вориконазола ↑ 34 % AUC τ вориконазола ↑ 39% Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется тщательный мониторинг  плазменных концентраций фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в день или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в день (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в день). Летермовир [И ндуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 ]. С max вориконазола ↓ 39 % AUC 0-12 вориконазола ↓ 44 % С 12 вориконазола ↓ 51 % Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола. Глаздегиб [субстрат CYP3A4] Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, увеличивает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QTc. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется частый мониторинг ЭКГ. Ингибиторы тирозинкиназы (например, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб ) [субстраты CYP3A4] Хотя это и не изучалось, вориконазол может повышать концентрацию в плазме крови ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы. Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в день) [Субстрат изофермента CYP2C9] Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумоном, аценокумарол [Субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]. Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза. Взаимодействие не изучалось, предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или проведение других подходящих тестов, и следует соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянтов. Ивакафтор [ Субстрат изофермента CYP3A4 ]. Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска нежелательных реакций. Рекомендуется снижение дозы ивакафтора. Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алиразолам ) [Субстраты изофермента CYP3A4]. Несмотря на то, что вориконазол клинически не изучался, он, вероятно, увеличивает плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, и приводит к пролонгированному седативному эффекту. Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. Толваптан [ С убстрат CYP3A ]. Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций толваптана. Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и толваптана, рекомендуется снижение дозы толваптана. Луразидон Одновременный прием с вориконазолом противопоказан Иммунодепрессанты [Субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) Циклоспорин (у реципиентов почечного трансплантата, находящихся в стабильном состоянии и получающих хроническую терапию циклоспорином). Такролимус (0,1 мг/кг однократно). Согласно данным независимого исследовании: С max сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC o -∞ сиролимуса ↑ в 11 раз С max циклоспорина ↑ 13% AUC τ циклоспорина ↑ 70 % C max такролимуса ↑ 117 % AUC t такролимуса ↑ 221 % Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина было связан с нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и тщательно контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса было связано с нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Длительно действующие опиаты [Субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно). Согласно данным независимого исследования: С max оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC o -∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона ). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. Метадон (32-100 мг 1 раз в день) [ Субстрат изофермента CYP3A4]. C max R -метадона (активный) ↑ 31 % AUC τ R- метадона (активный) ↑ 47 % C max S-метадона ↑ 65 % AUC τ S -метадона ↑ 103 % Рекомендуется частый мониторинг состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала Q Т), связанных с метадоном. Может потребоваться снижение дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [Субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно) Диклофенак (50 мг однократно). С max S-ибупрофена ↑ 20 % AUC 0-∞ S -ибупрофена ↑ 100 % C max диклофенака ↑ 114 % AUC 0-∞ диклофенака ↑ 78 % Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных нежелательных реакций и токсических эффектов, связанных с НПВП. Может потребоваться снижение дозы НПВП. Омепразол (40 мг 1 раз в день)
• [Ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изофермента CYP2C19 и CYP3A4]. С max омепразола ↑ 116 % AUC τ омепразола ↑ 280% С max вориконазола ↑ 15 % AUC τ вориконазола ↑ 41 % Вориконазол также может угнетать действии других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола пациентам, уже получающим терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. Пероральные контрацептивы* [Субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон / этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг 1 раз в день) C max этинилэстрадиола ↑ 36 % AUC τ этинилэстрадиола ↑ 61% С max норэтистерона ↑ 15 % AUC τ норэтистерона ↑ 53 % С max вориконазола ↑ 14 % AUC τ вориконазола ↑ 46 % Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. Наркотические анальгетики короткого действия [Субстраты изофермента СYP3A4] Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона ) Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) Согласно данным независимого исследования: AUC 0-∞ алфентапила ↑ в 6 раз Согласно данным независимого исследования: AUC 0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза Следует оценить возможность снижении дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом С Y Р3A4 (например, суфентанила ). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных аффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия. Статины (например, ловастатин ) [Субстраты изофермента CYP3A4] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. Следует оценить возможность снижения дозы статинов. Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид ) [Субстраты изофермекта CYP2C9 ] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. Следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины. Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин ) [Субстраты изофермента CYP3A4 ] Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка ( винкристина и винбластина ) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. Следует рассмотреть возможность снижения дозы алкалоидов барвинка. Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, амиренавир и нелфинавир ) * [Ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4] Клинически не изучен. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, а ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин ) * [Ингибиторы или индукторы цитохрома Р 450 и субстраты изофермента CYP3A4] Клинически не изучен. Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием НИИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм НИИОТ. На основании полученных результатов исследования аффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ. Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. Третиноин [субстрат CYP3A4] Хотя это и не изучалось, вориконазол может повышать концентрацию третиноина и повышать риск побочных реакций ( псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия ). Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены Циметидин (400 мг 2 раза в день) [ Неспецифически ингибирует цитохром Р 450 и повышает уровень pH желудочного сока] С max вориконазола ↑ 18% AUC τ вориконазола ↑ 23 % Коррекции дозы не требуется Дигоксин (0,25 мг 1 раз в день) [ Субстрат Р-гликопротеина] С max дигоксина ↔ AUC τ дигоксина ↔ Коррекции дозы не требуется Индинавир (800 мг 3 раза в день) [Ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] С mах индинавира AUC τ индинавира ↔ С max вориконазола ↔ AUC τ вориконазола ↔ Коррекции дозы не требуется Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г 2 раза в день) [Ингибитор изофермента CYP3A4] Азитромицин (500 мг 1 раз в день) С max и AUC τ вориконазола ↔ С max и AUC τ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Коррекции дозы не требуется Микофеноловая кислота (1 г однократно) [Субстрат уридин-5 '- дифосфат
• глюкуронилтрансферазы ] С max микофеноловой кислоты ↔ AUC t микофеноловой кислоты ↔ Коррекции дозы не требуется Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [Субстрат изофермента CYP3A4] С max преднизолона ↑ 11 % AUC 0-∞ пред низолона ↑ 34 % Коррекции дозы не требуется Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола. Ранитидин (150 мг 2 раза в день) [повышает pH желудочного сока ] С max и AUC τ вориконазола ↔ Коррекции дозы не требуется Специальные предупреждения Натрий В каждом флаконе ВОРИКА содержится 217,6 мг натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с ограничением употребления натрия. Циклодекстрины Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл, которые могут влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и других лекарственных препаратов. Вопросы безопасности циклодекстринов были учтены при разработке и оценке безопасности лекарственного препарата. Поскольку циклодекстрины выводятся из организма через почки, у пациентов с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени может происходить накопление циклодекстрина. Применение в педиатрии ВОРИКА противопоказан детям до 2 лет. Во время беременности или лактации Данных о применении ВОРИКА у беременных женщин недостаточно. ВОРИКА не следует применять у беременных и кормящих женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или светобоязнь. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автотранспортными средствами или работы с механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов - возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако, после получения этих результатов противоинфекционное лечение должно быть скорректировано соответствующим образом. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия должны быть выявлены и откорректированы при необходимости до начала и во время терапии вориконазолом. Взрослые пациенты Назначение вориконазола внутривенно следует начинать с установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации вориконазола в плазме крови, близкой к равновесной концентрации. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата. Подробная информация о рекомендациях по дозированию препарата представлена в следующей таблице: Внутривенно Перорально (таблетки и суспензия) Пациенты с массой тела 40 кг и более* Пациенты с массой тела менее 40 кг* Насыщающая доза (первые 24 часа) 6 мг/кг каждые 12 часов 400 мг (10 мл) каждые 12 часов 200 мг (5 мл) каждые 12 часов Поддерживающая доза (после первых 24 часов) 4 мг/кг каждые 12 часов 200 мг (5 мл) каждые 12 часов 100 мг (2,5 мл) каждые 12 часов Коррекция дозы у взрослых При непереносимости вориконазола в дозе 4 мг/кг внутривенно два раза в сутки, необходимо уменьшить дозу до 3 мг/кг два раза в сутки. Режим дозирования в случае применения в целях профилактики приведен ниже. Применение у детей (от 2 до <12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг) Назначается в таких же дозах, как и у детей, поскольку у подростков младшего возраста метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых. Рекомендуемый режим дозирования, следующий: Внутривенно Перорально Насыщающая доза (первые 24 часа) 9 мг/кг каждые 12 часов Не рекомендуется Поддерживающая доза (через 24 часа после начала лечения) 8 мг/кг каждые 12 часов 9 мг/кг каждые 12 часов (максимальная доза 350 мг каждые 12 часов) Примечание. Для детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до <12 лет и подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до <17 лет. Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата; возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в два раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг. Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет, независимо от массы тела) Вориконазол следует применять как у взрослых пациентов. Коррекция дозы у детей (дети (от 2 до <12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела <50 кг)) Если ответ пациента на терапию недостаточен, внутривенная доза может быть увеличена поэтапно на 1 мг/кг. Если пациент не переносит терапию, внутривенную дозу снижают поэтапно на 1 мг/кг. Профилактика у взрослых и детей