Состав — ЗАТИНИБ®

in vitro. Никаких исследований для оценки не проводилось. Активные вещества, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови При применении дазатиниба после 8 ежедневных вечерних введений 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, AUC дазатиниба снижалась на 82%. Другие лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный, также известный как Зверобой), также могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется. У пациентов, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, следует использовать альтернативные лекарственные средства с меньшим потенциалом индукции фермента. Допускается одновременное применение дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, с дазатинибом; прогнозируется, что AUC дазатиниба снизится примерно на 25% при одновременном применении дексаметазона, что вряд ли будет клинически значимым. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Длительное подавление секреции соляной кислоты антагонистами Н2 или ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом ), вероятно, приведет к снижению экспозиции дазатиниба. В исследовании с однократной дозой у здоровых людей введение фамотидина за 10 часов до однократной дозы дазатиниба снижало экспозицию дазатиниба на 61%. Антациды Неклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от рН. У здоровых людей одновременное применение антацидов гидроксида алюминия/гидроксида магния с Дазатинибом снижало AUC однократной дозы Дазатиниба на 55% и Cmax на 58%. Однако, когда антациды вводили за 2 часа до однократного приема Дазатиниба, никаких существенных изменений концентрации или экспозиции дазатиниба не наблюдалось. Таким образом, антациды можно вводить за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба. Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под действием дазатиниба Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может увеличить воздействие субстрата CYP3A4. В исследовании у здоровых людей однократная доза дазатиниба в дозе 100 мг увеличивала AUC и Cmax симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20 и 37% соответственно. Нельзя исключать, что эффект усиливается после многократных доз дазатиниба. Следовательно, субстраты CYP3A4, как известно, имеют узкий терапевтический диапазон (например астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи [эрготамин, дигидроэрготамин ]) следует назначать с осторожностью пациентам, получающим дазатиниб. Данные in vitro указывают на потенциальный риск взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны. Специальные предупреждения Педиатрическая популяция Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 мес. после него необходимо использовать надежные методы контрацепции. Беременность Основываясь на исследованиях, предполагается, что дазатиниб вызывает врожденные пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и вредные фармакологические эффекты на плод при применении во время беременности. Препарат ЗАТИНИБ не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дазатинибом. Если препарат ЗАТИНИБ используется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание Существует недостаточно информации об экскреции дазатиниба с грудным молоком человека или животных. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные по дазатинибу указывают на его экскрецию в грудное молоко и нельзя исключать риск для грудного ребенка. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом ЗАТИНИБ. Фертильность Необходимо информировать пациентов мужского пола соответствующего возраста о возможном влиянии ЗАТИНИБ на фертильность, и эта консультация может включать рассмотрение вопроса о консервировании спермы. Вспомогательные вещества Лактоза Этот лекарственный препарат содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами Дазатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что могут испытывать неблагоприятные реакции во время лечения с дазатинибом, такие как головокружение или ухудшение зрения. Поэтому, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Взрослые:
• рекомендуемая начальная доза в хронической фазе хронического миелолейкоза
• 100 мг 1 раз в день
• рекомендуемая начальная доза в фазе акселерации, в фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза, или Ph -позитивном остром лимфобластном лейкозе - 140 мг 1 раз в день Дети: ( Ph +ХМЛ-ХФ и Ph +ОЛЛ): Дозировка для детей и подростков основано на массе тела (см. Таблицу 1). Дазатиниб вводят перорально один раз в день в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца в зависимости от изменения массы тела или чаще, при необходимости. Таблетки не рекомендуются пациентам с массой тела менее 10 кг; для этих пациентов следует использовать порошок для пероральной суспензии. Увеличение или уменьшение дозы рекомендуется в зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости. Опыт лечения детей в возрасте до 1 года препаратом дазатиниб отсутствует Рекомендуемая начальная суточная доза таблеток ЗАТИНИБ для детей показана в таблице 1. Таблица 1: Дозировка таблеток ЗАТИНИБ для детей с Ph +ХМЛ-ХФ или Ph +ОЛЛ Вес (кг)* Суточная доза (мг) 10–20 кг 40 мг 20–30 кг 60 мг 30–45 кг 70 мг 45 кг и более 100 мг
• Таблетки не рекомендуются пациентам с массой тела менее 10 кг; для этих пациентов следует использовать порошок для пероральной суспензии. Продолжительность лечения В клинических исследованиях лечение препаратом ЗАТИНИБ у взрослых с Ph + ХМЛ-ХФ в фазе акселерации, миелоидного или лимфоидного бластного криза (продвинутая фаза) ХМЛ или Ph + ОЛЛ и у педиатрических пациентов с Ph + ХМЛ-ХФ продолжалось до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не переставал его переносить. Влияние прекращения лечения на долгосрочный исход заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа [включая полный цитогенетический ответ ( CCyR ), большой молекулярный ответ (MMR) и MR4.5] не исследовалось. В клинических исследованиях лечение с помощью дазатиниба у педиатрических пациентов с Ph + ОЛЛ проводилось непрерывно, добавляясь к последовательным блокам химиотерапии позвоночника, с продолжительностью не более двух лет. У пациентов, которые получают последующую трансплантацию стволовых клеток, дазатиниб можно вводить дополнительно в течение года после трансплантации. Увеличение или уменьшение дозы рекомендуется в зависимости от реакции пациента и переносимости. Увеличение дозы В клинических исследованиях у взрослых пациентов с ХМЛ и Ph + ОЛЛ было разрешено увеличение дозы до 140 мг один раз в день (хроническая фаза ХМЛ) или 180 мг один раз в день (прогрессирующая фаза ХМЛ или Ph + ОЛЛ) у пациентов, которые не достигли гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе. Следующие увеличения дозы, показанные в таблице 2, рекомендуются для пациентов детского возраста с Ph + ХМЛ-ХФ, у которых не достигается гематологический, цитогенетический и молекулярный ответ в рекомендуемые моменты времени, в соответствии с действующими рекомендациями по лечению, и которые хорошо переносят лечение. Таблица 2: Увеличение дозы у педиатрических пациентов с Ph + ХМЛ-ХФ Доза ( максимальная суточная доза ) Начальная доза Увеличение Таблетки 40 мг 60 мг 70 мг 100 мг 50 мг 70 мг 90 мг 120 мг Увеличение дозы не рекомендуется для пациентов детского возраста с Рh + ОЛЛ, так как у этих пациентов Дазатиниб вводят в сочетании с химиотерапией. Коррекция дозы вследствие побочных эффектов Миелосупрессия В клинических исследованиях миелосупрессию лечили путем снижения дозы, прерывания терапии или полного прекращения исследуемой терапии. При необходимости применяли переливание тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтический фактор роста применялся у пациентов с резистентной миелосупрессией. Рекомендации по изменению дозы у взрослых обобщены в таблице 3, а у детей с Ph + ХМЛ-ХФ - в таблице 4. Рекомендации для педиатрических пациентов с Ph + ОЛЛ, получающих лечение в сочетании с химиотерапией, приведены в отдельном параграфе после таблиц. Таблица 3: Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у взрослых Взрослые с хронической фазой хронического миелолейкоза (начальная доза — 100 мг 1 раз в день) При АЧН <0,5·10 9 /л и/или числе тромбоцитов <50·10 9 /л 1 Сделать перерыв в лечении препаратом до достижения АЧН ≥1,0·10 9 /л и тромбоцитов ≥50·10 9 /л. 2 Возобновить терапию в прежней дозе. 3 При количестве тромбоцитов <25·10 9 /л или АЧН <0,5·10 9 /л, наблюдающихся более 7 дней — сделать перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод). При возникновении третьего эпизода дозу дазатиниба снижают до 50 мг 1 раз в день (для пациентов с вновь выявленным хроническим миелолейкозом ) или прекращают лечение (для пациентов с устойчивостью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб ). Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза — 140 мг 1 раз в день) При АЧН <0,5·10 9 /л и/или числе тромбоцитов <10·10 9 /л 1 Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). 2 Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения АЧН ≥1,0·10 9 /л и числа тромбоцитов ≥20·10 9 /л и возобновить терапию в прежней дозе. 3 В случае рецидива цитопении следует повторно верифицировать природу цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз в день (второй эпизод) или 80 мг 1 раз в день (третий эпизод). 4 Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз в день. АЧН - абсолютно ечисл о нейтрофилов Таблица 4: Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении у педиатрических пациентов с Ph + ХМЛ-ХФ 1. Если цитопения сохраняется более 3 недель, проверьте, связана ли цитопения с лейкемией (аспирация костного мозга или биопсия). 2. Если цитопения не связана с лейкемией, прекратите лечение до тех пор, пока АЧН ≥1,0 × 10 9 /л и тромбоциты ≥75 × 10 9 /л и возобновите в исходной начальной дозе или в уменьшенной дозе. 3. Если цитопения повторяется, повторите аспирацию /биопсию костного мозга и возобновите лечение в уменьшенной дозе. Дозы (максимальная доза в день) Первоначальная доза Первичное снижение дозы Повторное снижение дозы Таблетки 40 мг 20 мг
• 60 мг 40 мг 20 мг 70 мг 60 мг 50 мг 100 мг 80 мг 70 мг АЧН - абсолютное число нейтрофилов *минимальная доза отсутствует У детей с Ph + ХМЛ-ХФ, если нейтропения ≥3 степени или тромбоцитопения рецидивируют во время полного гематологического ответа (ПГО), прием ЗАТИНИБ следует прервать, а затем можно возобновить в сниженной дозе. Временное снижение дозы при промежуточных степенях цитопении и реакции на заболевание следует проводить по мере необходимости. Для педиатрических пациентов с Ph + ОЛЛ изменение дозы не рекомендуется в случаях гематологической токсичности 1–4 степени. Если нейтропения и/или тромбоцитопения приводят к задержке следующего блока лечения более чем на 14 дней, прием ЗАТИНИБ следует прервать и возобновить в той же дозе после начала следующего блока лечения. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий блок лечения откладывается еще на 7 дней, следует провести исследование костного мозга для оценки процентного и клеточного содержания бластов. Если клеточное содержание костного мозга составляет <10%, лечение препаратом ЗАТИНИБ следует прервать до тех пор, пока АЧН не превысит 500/ мкл (0,5 x 10 9 /л), после чего лечение можно возобновить в полной дозе. Если клеточное содержание костного мозга >10%, можно рассмотреть возможность возобновления лечения препаратом ЗАТИНИБ. Негематологические побочные реакции Если при применении дазатиниба развивается негематологическая побочная реакция средней степени тяжести, лечение следует прервать до тех пор, пока побочная реакция не пройдет или не вернется к исходному уровню. Лечение можно в озобновить в прежней дозе, если это происходит впервые, и дозу следует уменьшить, если это повторяющаяся побочная реакция. Если при применении дазатиниба развивается тяжелая негематологическая побочная реакция 3 или 4 степени, лечение следует прекратить до тех пор, пока побочная реакция не пройдет. После этого лечение может быть возобновлено, при необходимости в уменьшенной дозе, в зависимости от начальной тяжести нежелательной реакции. Для пациентов с хронической фазой ХМЛ, которые получали 100 мг один раз в день, рекомендуется снижение дозы до 80 мг один раз в день, с дальнейшим снижением дозы с 80 мг один раз в день до 50 мг один раз в день, если это необходимо. Для пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph + ОЛЛ, которые получали 140 мг один раз в день, рекомендуется снижение дозы до 100 мг один раз в день с дальнейшим снижением со 100 мг один раз в день до 50 мг один раз в день, если это необходимо. У детей с ХМЛ-ХФ с негематологическими побочными реакциями следует соблюдать рекомендации по снижению дозы при гематологических побочных реакциях, которые описаны выше. У детей с Ph + ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, при необходимости, следует соблюдать один уровень снижения дозы в соответствии с рекомендациями по снижению дозы для гематологических побочных реакций, которые описаны выше. Плевральный выпот Если диагностирован плевральный выпот, прием дазатиниба следует прервать до тех пор, пока пациент не будет обследован, не пройдут все симптомы или он вернулся к исходному состоянию. Если состояние пациента не улучшается в течение примерно одной недели, следует рассмотреть возможность назначения курса диуретиков или кортикостероидов, или того и другого одновременно. После улучшения состояния следует рассмотреть возможность возобновления дазатиниба в той же дозе. В случае развития повторного эпизода и после его разрешения следует продолжить дазатиниб в сниженной дозе на один уровень. После разрешения тяжелого эпизода (3 или 4 степени) лечение может быть возобновлено при необходимости в уменьшенной дозе в зависимости от исходной тяжести нежелательной реакции. Снижение дозы при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока с ЗАТИНИБ. Если возможно, следует выбрать альтернативное сопутствующее лекарство с нулевым или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Если ЗАТИНИБ необходимо вводить с сильным ингибитором CYP3A4, рассмотрите возможность снижения дозы до:
• 40 мг в день для пациентов, принимающих таблетки Дазатиниб по 140 мг в день.
• 20 мг в день для пациентов, принимающих таблетки Дазатиниб по 100 мг в день.
• 20 мг в день для пациентов, принимающих таблетки Дазатиниб по 70 мг в день. Предполагается, что эти сниженные дозы Дазатиниба приведут площадь под кривой (AUC) к диапазону, наблюдаемому без ингибиторов CYP3A4; однако клинические данные о такой коррекции дозы у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4, отсутствуют. Если ЗАТИНИБ не переносится после снижения дозы, либо прекратите прием сильного ингибитора CYP3A4, либо прервите прием препарата ЗАТИНИБ до тех пор, пока прием ингибитора не будет прекращен. Подождите, пока препарат выведется из организма, примерно 1 неделю после прекращения приема ингибитора, прежде чем повторно увеличивать дозу Дазатиниба. Особые группы населения Применение у пациентов пожилого возраста Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому корректировка дозы не требуется. Применение при нарушении функции печени Пациенты с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью могут получать рекомендуемую начальную дозу. Однако ЗАТИНИБ следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. Применение при нарушении функции почек Клинических исследований препарата Дазатиниб у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось (исследование у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе исключало пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови более, чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, а исследования у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом, исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови более, чем в 1,5 раза превышающего верхнюю границу нормального диапазона). Поскольку почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается снижения общего клиренса в организме. Метод и пути введения ЗАТИНИБ необходимо применять перорально. Таблетки нельзя измельчать, делить или разжевывать, чтобы сохранить дозировку и свести к минимуму риск воздействия на кожу их следует проглатывать целиком. Таблетки не следует диспергировать, так как воздействие у пациентов, получающих диспергированную таблетку, ниже, чем у тех, кто проглатывает целую таблетку. ЗАТИНИБ можно принимать не зависимо от приема пищи, и его следует принимать последовательно либо утром, либо вечеро м. ЗАТИНИБ не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком. Меры, которые необходимо предпринять в случае передозировки Симптомы: Опыт применения дазатиниба