Лекарственные взаимодействия — Апиксабан NOBEL®

Ввиду высокого риска кровотечения сочетанное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано. Одновременный прием Апиксабан NOBEL ® с антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск кровотечения. Терапию у пациентов, одновременно получающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или селективный ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) или нестероидные противовоспалительные препараты НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, необходимо проводить осторожно. После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с Апиксабан NOBEL ® другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, однозначно требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными препаратами, перед сочетанием такой терапии с апиксабаном следует провести тщательную оценку соотношения потенциальной пользы и риска. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией, добавление АСК повышает риск большого кровотечения на апиксабане с 1,8% в год до 3,4% в год, на варфарине с 2,7% в год до 4,6% в год. В данном клиническом исследовании одновременное использование двойной антиагрегантной терапии было ограничено (2,1%). В клиническом исследовании пациентов с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или перенесших ЧКВ с запланированным периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСK, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагониста витамина К - АВК) в течение 6 месяцев. У пациентов получавших апиксабан одновременный прием ACK увеличил риск возникновения больших кровотечений по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) или клинически значимых нетяжелых кровотечений (КЗНК) с 16,4% в год до 33,1% в год. В клиническом исследовании с пациентами с высоким риском развития после острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, характеризующихся множественными сопутствующими заболеваниями сердца и несердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получили АСК или АСК совместно с клопидогрелом, отмечалось значительное увеличение риска кровотечения на апиксабане (5,13% в год), по сравнению с плацебо (2,04% в год). Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта Накоплен довольно незначительный опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимающих апиксабан. Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий или без таковой не изучались. В связи с этим, применение Апиксабан NOBEL ® у пациентов этой группы не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД), в том числе апиксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с положительным результатом трех анализов на антифосфолипидный синдром (анализы на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину типа I) лечение ПАПД может приводить к повышению частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры Прием Апиксабан NOBEL ® следует прекратить как минимум за 48 часов до выполнения плановой операции или инвазивной процедуры, связанной с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Перед плановыми операциями или инвазивными процедурами с низким риском кровотечения прием Апиксабан NOBEL ® следует прекратить не позднее, чем за 24 часа. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение. Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства. После хирургического вмешательства или инвазивной процедуры прием Апиксабан NOBEL ® следует возобновить как можно скорее при условии, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз. У пациентов, которым выполняют катетерную абляцию в связи с фибрилляцией предсердий, прерывать терапию Апиксабан NOBEL ® не нужно. Временное прекращение терапии Прекращение приема антикоагулянтов, включая Апиксабан NOBEL ®, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если антикоагулянтную терапию Апиксабан NOBEL ® нужно приостановить по какой-либо причине, ее необходимо возобновить, как только это будет возможно. Спинальная и эпидуральная анестезия или пункция При применении нейроаксиальной анестезии (спинальной или эпидуральной анестезии) либо спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромбоцитарные препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, находятся в группе риска развития эпидуральной или спинальной гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. Риск этих явлений может возрастать при использовании после хирургического вмешательства постоянного эпидурального катетера или одновременного применения препаратов, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы Апиксабан NOBEL ® Риск кровотечения также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. У пациентов необходимо тщательно выявлять признаки и симптомы неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходимы срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения апиксабана с постоянными интратекальными или эпидуральными катетерами отсутствует. Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20–30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и как минимум одну дозу Апиксабан NOBEL ® следует пропустить перед извлечением катетера. Следующую дозу Апиксабан NOBEL ® можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность. Пациенты с ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой или пациенты, которым показан тромболизис или легочная эмболэктомия В связи с тем, что безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии с нестабильной гемодинамикой или у пациентов, которым может выполняться тромболизис или легочная эмболэктомия, не установлены, применение Апиксабан NOBEL ® вместо нефракционированного гепарина в этих клинических ситуациях не рекомендовано. Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием Эффективность и безопасность апиксабана при терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактике рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТО) у пациентов с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием не установлены. Пациенты с активно прогрессирующим злокачественным новообразованием могут подвергаться высокому риску как венозной тромбоэмболии, так и кровотечению. Когда апиксабан рассматривается для лечения ТГВ или ТЭЛА у онкологических пациентов, должн а быть получена тщательная оценка пользы и рисков. Пациенты с почечной недостаточностью В плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) повышаются концентрации апиксабана, что может привести к увеличению риска кровотечения. Для профилактики ВТО при плановом эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава (пВТО), терапии ТГВ, терапии ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лВТО) апиксабан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) следует использовать с осторожностью. Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) и пациенты с уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в возрасте ≥ 80 лет или с массой тела ≤ 60 кг должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки. В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе, применение препарата в этой группе пациентов не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста По мере увеличения возраста риск кровотечения может возрастать. Одновременное применение Апиксабан NOBEL ® и АСК пациентами пожилого возраста требует осторожности ввиду потенциально высокого риска кровотечения. Масса тела При низкой массе тела (< 60 кг) риск кровотечения может возрастать. Печеночная недостаточность Прием Апиксабан NOBEL ® противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени - класс А или В по шкале Чайлд-Пью. Пациенты с повышенной активностью ферментов печени (уровень АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или общим билирубином в 1,5 раза или более выше верхней границы нормы исключались из клинических исследований. В связи с этим в данной группе пациентов апиксабан следует применять с осторожностью. До начала приема Апиксабан NOBEL ® необходимо провести исследование функции печени. Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и P-гликопротеина (P-gp) Не рекомендуется применение Апиксабан NOBEL ® у пациентов, получающих одновременно системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные препараты могут усиливать воздействие апиксабана в 2 раза или более в присутствии дополнительных факторов, которые также усиливают воздействие апиксабана (например, почечная недостаточность тяжелой степени). Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp Одновременное применение апиксабана с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным) может привести к снижению воздействия апиксабана приблизительно на 50 %. В клиническом исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий при совместном применении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и P-gp наблюдались снижение эффективности препарата и более высокий риск кровотечения по сравнению с монотерапией апиксабаном. К пациентам, получающим одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, относятся следующие рекомендации: -для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (пВТО), профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует применять с осторожностью;
• для терапии ТГВ и ТЭЛА апиксабан применять не следует, поскольку его эффективность может быть снижена. Оперативное лечение переломов тазобедренного сустава Апиксабан не изучался в клинических исследованиях с участием пациентов, перенесших хирургические операции по поводу переломов тазобедренного сустава, и поэтому не прошел оценку эффективности и безопасности применения у таких пациентов. В связи с этим применение препарата не рекомендуется у этой группы пациентов. Параметры лабораторных анализов Как и ожидалось, механизм действия апиксабана сказывается на результатах анализов свертывания крови (например, протромбиновое время, МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания крови при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Сведения о вспомогательных веществах Апиксабан NOBEL ® содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т.е. «без натрия». Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Ингибиторы CYP3A4 и P-gp Одновременный прием апиксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки), сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводил к 2-кратному увеличению средней AUC апиксабана и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Не рекомендуется применение Апиксабан NOBEL ® у пациентов, получающих одновременно системное применение сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp, таких как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Предполагается, что активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), будут в меньшей степени увеличивать концентрацию апиксабана в плазме. Не требуется коррекция дозы апиксабана при его совместном применении с другими препаратами, не являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, вызывает повышение среднего значения AUC апиксабана в 1,4 раза и повышение среднего значения Cmax в 1,3 раза. Напроксен (однократная доза 500 мг), который является ингибитором P-gp, но не ингибирует CYP3A4, увеличивает средние значения AUC и Cmax в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в сутки), ингибитор P-gp и сильный ингибитор CYP3A4, приводил к повышению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Индукторы CYP3A4 и P-gp Одновременное применение апиксабана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, вызывало снижение средних значений AUC и Cmax апиксабана на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. При сочетанном применении апиксабана с такими препаратами коррекция его дозы не требуется, однако у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан для профилактики ВТО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА следует применять с осторожностью. Апиксабан не рекомендуется применять для терапии ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть снижена. Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, СИОЗС/СИОЗСН и НПВП В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано, кроме определенных случаев смены терапии антикоагулянтом, применения НФГ в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий. После одновременного приема эноксапарина (однократная доза 40 мг) и апиксабана (однократная доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Xa. При приеме апиксабана с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки не отмечалось фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Апиксабан, применяемый совместно с клопидогрелом (75 мг один раз в день) или с комбинацией клопидогреля 75 мг и АСК 162 мг один раз в день, или с прасугрелом (60 мг с последующим приемом 10 мг один раз в день) в исследованиях фазы I не показал значимого увеличения основного времени кровотечения или дальнейшее ингибирование агрегации тромбоцитов по сравнению с введением антитромбоцитарных агентов без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (протромбиновое время, МНО и АЧТВ) соответствовали результатам, полученным при использовании только апиксабана. Применение ингибитора P-gp напроксена (500 мг) привело к увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена. Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антитромбоцитарными препаратами. Апиксабан NOBEL ® следует осторожно применять вместе с СИОЗС/СИОЗСН, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), АСК и/или P2Y12 ингибиторами, так как эти лекарственные средства обычно увеличивают риск кровотечения. Опыт совместного применения препарата с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецептора GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими агентами ограничен. Так как такие агенты повышают риск кровотечения, совместное применение этих препаратов с Апиксабан NOBEL ® не рекомендуется. Другая сопутствующая терапия При одновременном приеме апиксабана с атенололом или фамотидином не отмечалось каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применение апиксабана в дозе 10 мг с атенололом в дозе 100 мг не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику апиксабана. После приема двух препаратов вместе средние значения AUC и Cmax для апиксабана были на 15 % и 18 % ниже, чем при приеме только апиксабана. Одновременный прием апиксабана в дозе 10 мг и фамотидина в дозе 40 мг не оказывал эффекта на значения AUC или Cmax апиксабана. Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты В исследованиях апиксабана in vitro не было выявлено ингибирующего действия на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 (50%-ый коэффициент ингибиции) > 45 мкМ) и был обнаружен слабый ингибирующий эффект в отношении активности CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкМ. Поэтому ожидается, что апиксабан не будет изменять метаболический клиренс совместно применяемых лекарственных препаратов, метаболизируемых этими ферментами. Апиксабан не ингибирует в значительной степени P-gp. В исследованиях, проведенных на здоровых людях, как описано ниже, апиксабан не оказал существенного влияния на фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола. Дигоксин При совместном приеме апиксабана (в дозе 20 мг один раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, значения AUC или Cmax дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-gp. Напроксен Совместный прием однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (в дозе 500 мг), часто применяемого НПВП, не оказывал никакого эффекта на значения AUC или Cmax напроксена. Атенолол Совместный прием однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (в дозе 100 мг), часто применяемого бета-блокатора, не вызывал изменения фармакокинетики атенолола. Активированный уголь Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана. Специальные предупреждения Следует соблюдать особую осторожность при применении Апиксабан NOBEL ® при заболевани и «антифосфолипидным синдромом» (заболевание иммунной системы, при котором повышается риск образования кровяных тромбов ). При необходим ости проведения операци и или процедур ы, котор ые мо гут вызвать кровотечение, необходима консультация врача. Применение в педиатрии Апиксабан NOBEL ® не рекомендуется принимать детям и подросткам до 18 лет. Во время беременности или лактации Влияние Апиксабан NOBEL ® на течение беременности неизвестн о. Прием Апиксабан NOBEL ® при беременности не следует. Неизвестно, проникает ли Апиксабан NOBEL ® в женское грудное молоко. Перед тем как принимать этот препарат во время кормления грудью, проконсультируйтесь с врачом. Апиксабан NOBEL ® содержит лактозу (вид сахара) и натрий При непереносимост и некоторых сахаров, перед применением этого лекарственного препарата необходимо обратить ся к врачу. 1 таблетка данного лекарственного препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по существу, не содержит натрий Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Апиксабан NOBEL ® не продемонстрировал отрицательного влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Для предотвращения образования кровяных сгустков после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Рекомендуемая доза — по одной таблетке Апиксабан NOBEL ® 2,5 мг 2 раза в сутки, одну
• утром и одну
• вечером. Первую таблетку следует принять в течение 12–24 часов после операции. После перенесенной обширн ой операци и на тазобедренном суставе, продолжительность лечения - 32–38 дней. После перенес енной обширн ой операци и на коленном суставе, продолжительность лечения
• 10–14 дней. Для предотвращения образования кровяных тромбов в сердце у пациентов с фибрилляией предсердий (мерцательной аритмии) и как минимум одним дополнительным фактором риска Рекомендуемая доза — по одной таблетке Апиксабан NOBEL ® 5 мг 2 раза в сутки.