Лекарственные взаимодействия — АТОРВАСТАТИН-САНТО®

Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на аторвастатин Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом к транспортным белкам, например, к ферменту-переносчику 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат переносчиков оттока P-гликопротеина (P- gp ) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина. Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме и повышению риска развития миопатии. Риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб. Ингибиторы CYP3A4 Применение сильных ингибиторов CYP3A4 приводит к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и информацию ниже). Следует избегать, если это возможно одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов, используемых при лечении вирусного гепатита С (например, элбасвир / гразопревир ), и ингибиторов ВИЧ- протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). В случаях, когда совместное применение данных препаратов и аторвастатина неизбежно, рекомендуется применять более низкие начальные и более низкие максимальные дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациента. Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме (см. таблицу 1). Повышенный риск развития миопатии наблюдался при совместном применении эритромицина и статинов. Исследования взаимодействие амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Амиодарон и верапамил являются ингибиторами CYP3A4, поэтому одновременное применение с аторвастатином может привести к усилению воздействия аторвастатина. Поэтому при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует применять более низкую максимальную дозу аторвастатина и рекомендовать соответствующий клинический мониторинг пациента. После начала применения или коррекции дозы ингибитора рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома Р450 3А (например, эфавиренц, рифампицин, зверобой) может привести к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование переносчика захвата гепатоцитами OATP1B1) рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку отсроченное введение аторвастатина после приема рифампина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и, если нельзя избежать одновременного применения, пациентов следует тщательно контролировать на предмет эффективности. Ингибиторы транспортных белков Ингибиторы транспортных белков могут повышать системное воздействие аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в утилизации аторвастатина, т.е. OATP1B1/1B3, P- gp и BCRP, что приводит к увеличению системного воздействия аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования переносчиков захвата печени на воздействие аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если одновременного применения нельзя избежать, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1). Использование аторвастатина не рекомендуется пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином. Гемфиброзил /фибровой кислоты При монотерапии фибратами отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Риск этих явлений может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если одновременного применения нельзя избежать, то для достижения терапевтического эффекта следует применять минимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующее наблюдение за пациентами. Эзетимиб При монотерапии эзетимибом отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Таким образом, риск развития данных заболеваний может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг таких пациентов. Колестипол При совместном применении с колестиполом отмечалось снижение концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме были ниже (отношение концентрации аторвастатина: 0,74). Однако липидный эффект был более выражен при одновременном применении аторвастатина и колестипола, чем при применении каждого из препаратов по отдельности. Фузидовая кислота Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении препаратов фузидовой кислоты для системного применения со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или обоих видов) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, принимающих эти препараты совместно. Если необходимо применение препаратов фузидовой кислоты, лечение аторвастатином следует прекратить на время лечения фузидовой кислотой. Колхицин Хотя исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина с колхицином. Даптомицин Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы (например, аторвастатина ) с даптомицином. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется соответствующий клинический мониторинг. Влияние аторвастатина на одновременно принимаемые лекарственные средства Дигоксин При совместном применении дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг отмечено незначительное увеличение концентрации дигоксина Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. Оральные контрацептивы При совместном применении препарата аторвастатина с оральными контрацептивами наблюдалось увеличение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови. Варфарин В ходе клинического исследования с участием пациентов, проходивших длительную терапию варфарином, при одновременном приеме аторвастатина в дозе 80 мг в день с варфарином в течение первых 4 дней приема наблюдалось незначительное снижение протромбинового времени (примерно на 1,7 секунд), которое возвращалось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Важные с клинической точки зрения случаи антикоагулянтного воздействия отмечались крайне редко. Однако протромбиновое время следует определять перед началом приема аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто во время ранней стадии терапии, с целью подтверждения отсутствия значительных изменений данного показателя. После подтверждения стабилизации протромбинового времени его можно контролировать с интервалами, принятыми при лечении кумариновых антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или его отменены, ту же процедуру следует повторить. При проведении терапии аторвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечалось. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Вышеупомянутые взаимодействия для взрослых следует принимать во внимание применительно к педиатрической популяции. Таблица 1. Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина Аторвастатин Одновременно принимаемое лекарственное средство и режим дозирования Доза (мг) Соотношение AUC & Клинические рекомендации Глекапревир 400 мг 1 раз в день/ Пибрентасвир 120 мг 1 раз в день, 7 дней 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней 8.3 Совместное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано. Типранавир 500 мг два раза в день/ритонавир 200 мг два раза в день, 8 дней (с 14 по 21) 40 мг в 1 день, 10 мг в течение 20 дней 9.4 В случаях, когда необходим одновременный прием с аторвастатином, не превышайте 10 мг аторвастатина в день. Рекомендуется клинический мониторинг таких пациентов. Телапревир 750 мг каждые 8 ​​часов, 10 дней 20 мг, однократно 7.9 Циклоспорин 5,2 мг/кг/день, стабильная доза 10 мг 1 раз в день в течение 28 дней 8.7 Лопинавир 400 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день, 14 дней 20 мг 1 раз в день в течение 4 дней 5.9 В случаях, когда необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозах ататорвастатина, превышающих 20 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами. Кларитромицин 500 мг два раза в день, 9 дней 80 мг 1 раз в день в течение 8 дней 4.5 Саквинавир 400 мг два раза в день/ритонавир (300 мг два раза в день с 5 по 7 день, с увеличением до 400 мг два раза в день на 8 день), дни 4–18, через 30 минут после приема аторвастатина 40 мг 1 раз в день в течение 4 дней 3.9 В случаях, когда необходимо одновременное применение с аторвастатином, рекомендуются более низкие поддерживающие дозы аторвастатина. При дозах ататорвастатина, превышающих 40 мг, рекомендуется клиническое наблюдение за такими пациентами. Дарунавир 300 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день, 9 дней 10 мг 1 раз в день в течение 4 дней 3.4 Итраконазол 200 мг 1 раз в день, 4 дня 40 мг, однократно 3.3 Фосампренавир 700 мг два раза в день/ритонавир 100 мг два раза в день, 14 дней 10 мг 1 раз в день в течение 4 дней 2.5 Фосампренавир 1400 мг два раза в день, 14 дней 10 мг 1 раз в день в течение 4 дней 2.3 Элбасвир 50 мг 1 раз в день/ гразопревир 200 мг 1 раз в день, 13 дней 10 мг, однократно 1.95 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир. Летермовир 480 мг 1 раз в день, 10 дней 20 мг, однократно 3.29 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир. Нелфинавир 1250 мг два раза в день, 14 дней 10 мг 1 раз в день в течение 28 дней 1.74 Нет специфических рекомендаций Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в день* 40 мг, однократно 1,37 Не рекомендуется одновременный прием большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина. Дилтиазем 240 мг 1 раз в день, 28 дней 40 мг, однократно 1,51 После начала лечения или после корректировки дозы дилтиазема рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов. Эритромицин 500 мг четыре раза в день, 7 дней 10 мг, однократно 1.33 Рекомендуется снизить максимальную дозу и провести клинический мониторинг таких пациентов. Амлодипин 10 мг, однократная доза 80 мг, однократно 1.18 Нет специфических рекомендаций Циметидин 300 мг четыре раза в день, 2 недели 10 мг 1 раз в день в течение 2 недель 1.00 Нет специфических рекомендаций Колестипол 10 г два раза в день, 24 недели 40 мг 1 раз в день в течение 8 недель 0.74** Нет специфических рекомендаций Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 30 мл 4 раза в день, 17 дней 10 мг 1 раз в день в течение 15 дней 0.66 Нет специфических рекомендаций Эфавиренз 600 мг 1 раз в день, 14 дней 10 мг в течение 3 дней 0.59 Нет специфических рекомендаций Рифампин 600 мг 1 раз в день, 7 дней (при совместном применении) 40 мг, однократно 1.12 Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется одновременный прием аторвастатина с рифампицином под клиническим контролем. Рифампин 600 мг 1 раз в день, 5 дней (дозы разделены) 40 мг, однократно 0.20 Гемфиброзил 600 мг два раза в день, 7 дней 40 мг, однократно 1.35 Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов. Фенофибрат 160 мг 1 раз в день, 7 дней 40 мг, однократно 1.03 Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов. Боцепревир 800 мг три раза в день, 7 дней 40 мг, однократно 2.3 Рекомендуется более низкая начальная доза и клинический мониторинг таких пациентов. Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг при одновременном применении с Боцепревиром. & Представляет соотношение курсов лечения (совместное применение препарата с аторвастатином и монотерапия аторвастатином ). # Клиническую значимость см. в разделах «