Лекарственные взаимодействия — Бортезомиб Штада

Исследования in vitro показывают, что бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. Из-за незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизм ебортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента изменения общего распределения препарата не должны быть. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, применяющими одновременно бортезомиб и мощный ингибитор изофермента CYP3A4 ( кетоконазол, ритонавир ). В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с мощным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба значительного изменения фармакокинетики бортезомиба не выявлено. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином
• мощным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять препарат Бортезомиб Штада вместе с мощными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона
• более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении) на основании данных фармакокинетики 7 пациентов. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан -преднизолон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым. У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении препарата Бортезомиб Штада у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. Дети. Исследования взаимодействия проводились только на взрослых. Специальные предупреждения Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения. Беременность Нет клинических данных о применении бортезомиба во время беременности. Тератогенные действия бортезомиба до конца не изучен ы. В доклинических исследованиях у крыс и кроликов при применении максимальных переносимых материнским организмом доз Бортезомиб не оказывал эффекта на развитие эмбриона/плода. Исследования на животных с целью определения эффектов бортезомиба на роды и послеродовое развитие не проводились. Бортезомиб не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным препаратом, пациентку следует проинформировать о возможной опасности для плода. Талидомид является известным тератогенным активным веществом человека, которое вызывает тяжелые, опасные для жизни врожденные пороки развития. Талидомид противопоказан во время беременности и женщинам детородного возраста, если не соблюдены все условия программы профилактики беременности талидомидом. Пациентки, получающие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны придерживаться программы профилактики беременности талидомидом. Дополнительную информацию см. в Общей характеристике талидомида для получения дополнительной информации. Кормление грудью Данных о том, что бортезомиб выделяется через материнское молоко нет. Из-за возможности развития тяжелых нежелательных реакций у грудных детей во время лечения бортезомибом кормление грудью следует прекратить. Фертильность Нет клинических данных о влиянии бортезомиба на фертильность. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Бортезомиб может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и использование механизмов. Во время лечения бортезомибом возможны пр оявления ортостатической гипотензии, усталости, головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности. Рекомендации по применению Лечение препаратом Бортезомиб Штада следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Введение препарата должен осуществлять медицинский работник, имеющий опыт в применении химиотерапевтических препаратов. Препарат Бортезомиб Штада должен быть подготовлен медицинским работником. Режим дозирования Взрослые Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе и злокачественным плазмоклеточным новообразованием (пациенты, получившие хотя бы 1 курс предшествующей терапии) Монотерапия Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бортезомиб Штада. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ на лечение, но не достигнут а полн ая ремисси я рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Бортезомиб Штада. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб Штада должно пройти не менее 72 часов. Рекомендации по к оррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Бортезомиб Штада При развитии любого негематологического токсического действия 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб Штада следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1.3 мг/м 2 снижают до 1.0 мг/м 2; дозу 1.0 мг/м 2 снижают до 0.7 мг/м 2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бортезомиб Штада, если только польза от его применения значительно не превышает потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб Штада, доз а препарата подлежит коррекции согласно таблице 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Бортезомиб Штада можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекоменд ации по коррекции дозы при развитии нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии, вызванной препаратом Бортезомиб Штада Тяжесть периферической нейропатии* Изменение дозы и частоты введения 1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)*
• Снизить дозу до 1.0 мг/м 2 или изменить режим введения препарата Бортезомиб Штада на 1.3 мг/м 2 1 раз в неделю 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)* ** Приостановить применение препарата Бортезомиб Штада до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0.7 мг/м 2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю 4-я степень (последствия, представляющие угрозу для жизни; показания для срочного вмешательства) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Прекратить применение препарата Бортезомиб Штада
• - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада