Состав — Бозентан-АИГФ

бозентаном. Лопинавир/ритонавир (и другие ритонавир-усиливающие ингибиторы протеазы). При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг два раза в день и комбинации с лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в день в течение 9,5 дней у здоровых субъектов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана; на 9 - й день концентрация бозентана в плазме крови была в 5 раз выше, чем при приеме только препарата Бозентан. Наиболее вероятно, что ингибирование ритонавиром транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, и изофермента CYP3A4, сокращая клиренс бозентана, вызывает данное взаимодействие. При применении одновременно с лопинавир + ритонавир или другими ритонавир - усиливающими ингибиторами протеазы, переносимость пациентом препарата Бозентан должна быть проверена. После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дней, плазменные концентрации лопинавира и ритонавира уменьшались до клинической в незначительной степени (примерно, на 14 % и 17 % соответственно). Однако, полная индукция бозентаном, может быть, не достигнута, и дальнейшее снижение ингибиторов протеазы не может быть исключено. Соответствующие наблюдения рекомендуется проводить за ВИЧ-инфицированными. Подобное действие ожидается и с другими ингибиторами протеазы, активированными ритонавиром. Другие антиретровирусные препараты. Нет конкретных рекомендаций в отношении других имеющихся антиретровирусных препаратов в связи с недостаточностью информации. В связи с отмеченной гепатотоксичностью невирапина, что может также повышать гепатотоксичность бозентана, данная комбинация не рекомендуется. Гормональные контрацептивы. При одновременном применении препарата Бозентан в дозе 125 мг два раза в день и перорального контрацептива (однократный прием комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола) отмечалось снижение AUC (площади под фармакокинетической кривой) для его компонентов (на 14 % и 31 % соответственно). У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной (включая пероральную, инъекционную, трансдермальную или имплантационную форму). Варфарин. При одновременном применении бозентана в дозе 500 мг два раза в день в течение 6 дней снижалась концентрация S-варфарина в плазме (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 %, соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (сравнение начала терапии и конца клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозы варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, однако, рекомендуется более интенсивный контроль согласно МНО, особенно в начале терапии бозентаном и на этапе повышения дозы. Симвастатин. Одновременное применение 125 мг бозентана, дважды в день, в течение 5 дней снижало концентрацию симвастатина (субстрат CYP3A4) в плазме, и его активной формы – гидроксикислоты на 34 % и 46 %, соответственно. Одновременное применение симвастатина не повлияло на уровень концентрации бозентана в плазме крови. При совместном применении рекомендуется проводить контроль уровня холестерина с последующей коррекцией дозы. Кетоконазол. Одновременное применение 62,5 мг препарата Бозентан, дважды в день в течение 6 дней с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило примерно к 2-кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу бозентана не требуется. В лабораторных исследованиях определено подобное повышение концентрации бозентана в плазме при комбинации с другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом и ритонавиром ). В присутствии ингибитора CYP3A4 у пациентов с пониженным метаболизмом изофермента CYP2C9, существует риск значительного повышения концентрации бозентана в плазме, что может привести к потенциально опасным побочным реакциям. Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные из исследования (AC-052-356 [BREATHE-3]), в которых 10 детей были на комбинированном применении бозентана и эпопростенола одновременно, показывают, что после приема, как однократной дозы, так и многократных доз, значения C max и AUC бозентана были подобными у пациентов с постоянной и без постоянной инфузии эпопростенола. Тадалафил. После одновременного применения нескольких доз бозентана (125 мг два раза в день) и тадалафила (40 мг один раз в день), отмечалось снижение системного воздействия тадалафила на 42 % и C max на 27 %. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и C max ) бозентана или его метаболитов. Дигоксин. Одновременное применение бозентана 500 мг дважды в день в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, C max и C min дигоксина на 12 %, 9 % и 23 %, соответственно. Механизм этого взаимодействия, может быть, связан с индукцией гликопротеина P. Вероятно, это взаимодействие не имеет клинической значимости. Специальные предупреждения Дети Легочная артериальная гипертензия: Данные педиатрических фармакокинетических исследований показали, что концентрации бозентана в плазме крови у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года до 15 лет были в среднем ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались при увеличении дозы бозентана выше 2 мг/кг массы тела или при увеличении дозы с частот ой от двух до трех раз в день. Увеличение дозы или частоты приема, скорее всего, не приведет к дополнительной клинической пользе. На основании данных фармакокинетических результатов при применении у детей с ЛАГ в возрасте от 1 года и старше рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 2 мг/кг утром и вечером. У новорожденных с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН) польза бозентана при стандартном лечении не была показана. Рекомендация по дозировке не может быть представлена. Пожилые пациенты Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Бозентан противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (например, класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Для пациентов с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозы. Не требуется изменение дозы при проведении диализа. Во время беременности или лактации Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Рекомендации по применению Режим дозирования Легочная артериальная гипертензия: Лечение должен начинать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). У взрослых пациентов лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличить до поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации относятся к повторному введению бозентана после прерывания лечения. Контроль в случае клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии В случае клинического ухудшения (например, уменьшение дистанции теста 6-минутной ходьбы не менее чем на 10% по сравнению с измерением до лечения), несмотря на лечение бозентаном в течение не менее 8 недель (целевая доза в течение не менее 4 недель), следует рассмотре ть альтернативные методы лечения. Тем не менее, некоторые пациенты, у которых не наблюдается ответа после 8 недель лечения Бозентаном, могут дать положительный результат после дополнительных 4–8 недель лечения. В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение препаратом Бозентаном (т. е. после нескольких месяцев лечения), лечение следует пересмотреть. Некоторые пациенты, плохо реагирующие на 125 мг Бозентана 2 раза в день, могут немного улучшить свою толерантность к физическим нагрузкам при увеличении дозы до 250 мг 2 раза в день. Следует провести тщательную оценку соотношения пользы/риска, принимая во внимание, что гепатотоксичность зависит от дозы. Прекращение терапии Опыт резкого прекращения приема бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией ограничен. Признаков остро й отмены не наблюдалось. Тем не менее, чтобы избежать возможного вредного клинического ухудшения из-за потенциального эффекта отмены, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы (уменьшение дозы вдвое в течение 3–7 дней). В период отмены рекомендуется усиленный мониторинг. Если принято решение об отмене Бозентана, это следует делать постепенно, пока вводится альтернативная терапия. Системн ая склеро дермия с продолжающейся язвенн ыми поражениями кожи: Лечение должен начинать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения системно й склеро дермии. Лечение Бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг 2 раза в день в течение 4 недель, а затем увеличить до поддерживающей дозы 125 мг два раза в день. Те же рекомендации относятся к повторному введению Бозентана после прерывания лечения. Опыт контролируемых клинических исследований по данному показанию ограничен 6 месяцами. Ответ пациент ов на лечение и потребность в продолжени и терапии должны регулярно оцениваться. Следует провести тщательную оценку соотношения пользы / риска, принимая во внимание гепатотоксичность бозентана. Нет данных о безопасности и эффективности у детей и подростков до 18 лет. Фармакокинетические данные не доступны для бозентана у детей раннего возраста с этим заболеванием. Метод и путь введения Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует проглатывать, запивая водой. Частота применения с указанием времени приема Таблетки следует принимать внутрь утром и вечером независимо от приема пищи. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы: Бозентан принимался здоровыми добровольцами в дозировке до 2400 мг и пациентами, имевшими заболевания, отличные от легочной гипертензии дозировкой до 2000 мг/день в течение 2 месяцев. Головная боль от