Лекарственные взаимодействия — Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид

In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры органических катионов OCT 2 ( IC 50 = 1,93 мкм) и мультилекарственный экструзионный транспортер токсинов ( MATE ) 1 ( IC 50 = 6,34 мкм). In vivo долутегравир ингибирует канальцевую секрецию креатинина, ингибируя OCT 2 и потенциально MATE 1. Долутегравир может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, выведенных через OCT 2 или MATE 1 ( дофетилид и метформин, см. табл. 3). In vitro долутегравир подавлял базолатеральные почечные транспортеры, транспортер органических анионов (ОАТ) 1 (IC 50 = 2,12 мкм) и OAT3 (IC 50 = 1,97 мкм). Однако in vivo долутегравир не влияет на плазменные концентрации тенофовира или пара- аминогиппурата, субстратов OAT1 и OAT3. In vitro долутегравир не подавляет (IC 50 более 50 мкм) следующие элементы: цитохром P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат (УДФ )- глюкуронозилтрансферазу 1A1 (UGT1A1), UGT2B7, P-гликопротеин (P- gp ), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP), насос для отвода желчной соли (BSEP), полипептид переноса органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, белок множественной лекарственной устойчивости (MRP)2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных и результатов испытаний лекарственного взаимодействия вероятно, что долутегравир не окажет влияния на фармакокинетику лекарств, являющиеся субстратами данных ферментов или переносчиков. В исследованиях лекарственного взаимодействия долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: даклатасвир, тенофовир, метадон, мидазолам, рилпивирин и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол. Используя перекрестное сравнение с историческими фармакокинетическими данными для каждого взаимодействующего лекарственного средства, было установлено, что долутегравир не влияет на фармакокинетику следующих препаратов: атазанавир, дарунавир, эфавиренц, этравирин, фосампренавир, лопинавир, ритонавир и боцепревир. Воздействие других агентов на фармакокинетику долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида Долутегравир: долутегравир, являясь одним из компонентов препарата Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, метаболизируется UGT1A1 с некоторым участием CYP3A. Долутегравир также является субстратом для UGT1A3, UGT1A9, BCRP и P- gp in vitro. Лекарства, индуцирующие эти ферменты и переносчики, могут способствовать снижению концентрации долутегравира в плазме и снижать терапевтический эффект долутегравира. Одновременный прием долутегравира и других препаратов, ингибирующих данные ферменты, может повысить концентрацию долутегравира в плазме. Этравирин значительно снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина был смягчен одновременным приемом лопинавира / ритонавира или дарунавира / ритонавира и, как ожидается, будет смягчен приемом атазанавира / ритонавира (см табл. 3). In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1 или OATP1B3. Основываясь на результатах испытаний лекарственного взаимодействия, следующие препараты можно назначать в комбинации с долутегравиром без корректировки дозы: атазанавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, даклатасвир, боцепревир, элбасвир / гразопревир, метадон, содержащие оральные контрацептивы, мидазоламодесодержащие препараты и этинилэстрадиол, преднизон, рифабутин, рилпивирин и софосбувир / велпатасвир. Эмтрицитабин и тенофовир алафенамид: тенофовир алафенамид, являющийся одним из компонентов препарата Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, является субстратом P- gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Лекарства, оказывающее значительное влияние на активность P- gp и BCRP, могут приводить к изменениям абсорбции тенофовир алафенамида (см. таблицу 3). Предполагается, что препараты, индуцирующие активность P- gp, уменьшат абсорбцию тенофовир алафенамида, что приведет к снижению концентрации тенофовир алафенамида в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид и развитию резистентности. Совместный прием препарата Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид с другими препаратами, ингибирующими P- gp и BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы), может увеличивать абсорбцию и концентрацию тенофовир алафенамида в плазме. Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или UGT1A1. Тенофовир алафенамид является слабым ингибитором CYP3A in vitro и не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. На основании исследований лекарственного взаимодействия, проведенных с эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом, клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось или не ожидается, при сочетании эмтрицитабина и тенофовир алафенамида со следующими антиретровирусными препаратами: атазанавир с ритонавиром или кобицистатом, дарунавир или ритонавир, кобицистат, долутегравир, эфавиренц, ледипасвир, лопинавир / ритонавир, маравирок, невирапин, ралтегравир, рилпивирин и софосбувир. При сочетании эмтрицитабина и тенофовир алафенамида со следующими препаратами клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось и не ожидается: бупренорфин, итраконазол, кетоконазол, лоразепам, метадон, мидазолам, налоксон, норбупренорфин, норгестимат / этинилэстрадиол и сертралин. Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия Исследований лекарственного взаимодействия долутегравира и фиксированной дозы эмтрицитабина и тенофовир алефенамида или комбинации фиксированных доз всех трех компонентов не проводились. Информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях с долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом представлена ниже в таблице 3. Данные рекомендации основаны либо на испытаниях лекарственного взаимодействия, либо на прогнозируемых взаимодействиях из-за ожидаемой величины взаимодействия и возможности серьезных побочных эффектов или потери эффективности. Таблица 3. Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия для долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида: изменения в дозе могут быть рекомендованы на основании испытаний лекарственного взаимодействия или прогнозируемых взаимодействий Класс сопутствующих препаратов: Название препарата Влияние на концентрацию долутегравира, тенофовир алафенамида и/или сопутствующего препарата Клинические замечания Антиаритмические: Дофетилид ↑ Дофетилид Совместный прием с долутегравиром, эмтрицитабином и тенофовир алафенамидом противопоказан. Антимикобактериальные препараты: Рифабутин Рифампицин Рифапентин ↓ Тенофовир алафенамид Не рекомендуется одновременный прием Долутегравира, эмтрицитабина и тенофовир алафенамида с рифабутином, рифампицином или рифапентином. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Этравирин ↓ Долутегравир Не рекомендуется принимать Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в сочетании с этравирином без одновременного приема атазанавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира или лопинавира / ритонавира. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Эфавиренц ↓ Долутегравир Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: Невирапин ↓ Долутегравир Избегать одновременного приема с препаратом Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, поскольку данных по рекомендации по дозировке недостаточно. Ингибитор протеазы: Фосампренавир / ритонавир ↓ Долутегравир Необходимо скорректировать дозу долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид. Другие комбинации Карбамазепин ↓ Долутегравир Следует принять дополнительную дозу долутегравира 50 мг с интервалом 12 часов самостоятельно от препарата Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид; одновременный прием с препаратом Долутегравир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид не рекомендуется из-за наличия тенофовир алафенамида