Лекарственные взаимодействия — Доцетаксел Сандоз®

Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других лекарственных средств. Испыт ания in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и, таким образом, способных конкурентным путём подавлять этот фермент), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Следует проявлять осторожность при одновременном лечении этими препаратами, так как возможны существенные взаимодействия. Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (>95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связь доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном назначении. Ограниченные данные единственного неконтролируемого исследования указывают на взаимодействие между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированном назначении с доцетакселом клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином. Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали на пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется посредством СУР3А4, а преднизон, как известно, индуцирует СУР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдали. Сообщались клинические случаи, соответствующие увеличению токсичности доцетаксела при его комбинации с ритонавиром. Механизм, лежащий в основе данного взаимодействия, заключается в ингибировании CYP 3 A 4, основного изофермента, участвующего в метаболизме доцетаксела ритонавиром. На основе экстраполяции из фармакокинетического исследования с кетоконазолом у 7 пациентов необходимо принять во внимание 50% снижение дозы доцетаксела, если пациентам требуется одновременное введение сильного ингибитора CYP 3 A 4, таких как, азольные фунгициды, ритонавир и некоторые макролиды (кларитромицин, телитромицин). Следует избегать совместного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP 3 A 4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавира, нефазодона, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазола). Специальные предупреждения В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае терапии метастатического кастрационно-резистентного рака простаты, премедикация состоит из перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела. Гематология Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией на доцетаксел. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче при повторных циклах лечения. Следует чаще проводить развернутый анализ крови всем пациентам, получающим доцетаксел. Лечение доцетакселом следует возобновить при восстановлении числа нейтрофилов до уровня ≥1.500 клеток/ мм 3. В случае тяжёлой нейтропении (<500 клеток/мм 3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии доцетакселом, в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение. У пациентов, получавших лечение комбинацией доцетакселом с цисплатином и 5-фторурацилом ( Т CF ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если пациенты с профилактической целью получали Г-КСФ. Пациентам, получающим Т CF, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг пациентов, находящихся на лечении Т CF. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда пациентам проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Необходимость первичной профилактики с Г-КСФ рассматривается у пациентов с адъювантной терапией ТАС по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими ТАС. Желудочно-кишечные реакции Рекомендуется применять с осторожностью при лечении пациентов с нейтропенией, особенно пациентов из группы риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство случаев произошло во время первого или второго цикла лечения, включающего доцетаксел, развитие энтероколита может произойти в любое время и привести к смерти уже в первый день проявления. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних проявлений тяжелой желудочно-кишечной токсичности. Реакции повышенной чувствительности Пациенты подлежат строгому наблюдению для выявления реакций повышенной чувствительности, особенно, во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть наготове. В случае развития слабо выраженных реакций повышенной чувствительности, таких как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуется отмены препарата, тогда как развитие тяжёлых реакций, как тяжёлая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема требует немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Нельзя назначать повторное введение доцетаксела пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности к нему. Кожные реакции Наблюдалась локальная эритема кожи конечностей (ладони рук и подошвы стоп) с отеком и последующим шелушением. Сообщалось о серьезных симптомах, таких как высыпания с последующим шелушением, которые привели к прерыванию или прекращению лечения доцетакселом. При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений и находиться под тщательным наблюдением. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела. Задержка жидкости Следует вести строгое наблюдение за пациентами с тяжёлой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом. Респираторные нарушения Сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии/пневмоните, интерстициальной болезни легких, легочном фиброзе и дыхательной недостаточности, возможно с летальным исходом. Были зарегистрированы также случаи радиационной пневмонии у пациентов, получающих сопутствующую лучевую терапию. Если развиваются новые легочные симптомы или наблюдается ухудшение состояния пациента, следует назначить надлежащее лечение и вести тщательное наблюдение за пациентами. Лечение доцетакселом рекомендуется приостановить до исчезновения респираторных синдромов. Преимущества возобновления лечением доцетаксела должны быть тщательно проанализированы. Пациенты с нарушением функции печени Пациенты, получающие 100 мг/м 2 дозы доцетаксела в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминазы в сыворотке [АЛТ и/или АСТ], более чем в 1,5 раза выше ВПН, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке, более чем в 2,5 раза выше ВПН, выше риск развития тяжёлых нежелательных реакций таких, как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функции печени (ПФП)