Состав — Фторурацил ФаРес®

c.2846 A > T
• 1.1%, для вариантов с.1236 G > A / HapB 3 - 2.6-6.3% и для c.1679 T > G
• 0.07-0.1% соответственно. Информация о частоте встречаемости данных аллелей DPYD у пациентов других расовых групп ограничена. В настоящее время считается, что четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) практически отсутствуют в афроамериканской или азиатской популяциях. Фенотип пациентов с дефицитом ДПД Для определения фенотипа пациентов с дефицитом ДПД рекомендуется измерять уровни эндогенного субстрата фермента ДПД урацила (U) в плазме крови до начала лечения фторурацилом. Повышенные концентрации урацила перед началом лечения фторурацилом связаны с повышенным риском развития токсичности. Несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит фермента ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг /мл и < 150 нг /мл следует рассматривать как показатель частичного дефицита фермента ДПД, связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг /мл следует рассматривать как признак полного дефицита фермента ДПД, который связан с риском жизнеугрожающей или летальной токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (смотреть раздел «Тестирование на определение дефицита фермента ДПД»). Пациенты с отрицательным результатом теста на наличие патологических алелей также могут иметь риск возникновения серьезных нежелательных реакций. У пациентов с невыявленным дефицитом фермента ДПД, получающих фторурацил, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на специфические вариации DPYD, может развиться жизнеугрожающая токсичность, проявляющаяся в виде симптомов острой передозировки. В случае развития острой токсичности 2–4 степени терапию фторурацилом следует немедленно прекратить. На основании клинической оценки начала, продолжительности и тяжести проявлений токсичности следует рассмотреть необходимость окончательного прекращения лечения фторурацилом. Терапевтический лекарственный мониторинг (T Л M) фторурацила Терапевтический лекарственный мониторинг фторурацила может улучшить клинические результаты у пациентов, получающих непрерывные инфузии фторурацила, за счет снижения токсичности и повышения эффективности лечения. Предполагается, что AUC должен составлять от 20 до 30 мг ч/л. Фторурацил / фолинаты: Фолинаты могут повышать риск токсичности фторурацила, особенно у пожилых или ослабленных пациентов. Наиболее распространенными симптомами, потенциально ограничивающими дозу препарата, являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея. При комбинированном применении фолинатов и фторурацила в случае появления токсичности необходимо снижать дозу фторурацила в большей степени, чем при введении фторурацила без фолинатов. Комбинированную терапию фторурацилом и фолинатами не следует назначать пациентам с проявлениями желудочно-кишечной токсичности, независимо от их степени тяжести, вплоть до полного их исчезновения. Так как диарея относится к проявлениям желудочно-кишечной токсичности, пациенты с диареей должны находиться под строгим наблюдением до полного исчезновения симптомов, поскольку имеется риск быстрого ухудшения состояния с летальным исходом. При развитии диареи или стоматита необходимо снизить дозу фторурацила до полного исчезновения симптомов. Риск развития токсических реакций особенно высок у пожилых или ослабленных пациентов. Поэтому при лечении таких пациентов необходима особая осторожность. У пожилых пациентов и пациентов, ранее получавших лучевую терапию, рекомендуется начинать лечение с более низких доз фторурацила. У пациентов, получающих сочетанную терапию фторурацилом и фолинатами, необходимо проводить контроль уровня кальция, и при необходимости назначать препараты кальция. В случае возникновения нижеперечисленных токсических реакций введение фторурацила необходимо немедленно прекратить: Быстрое снижение уровня лейкоцитов во время терапии или развитие лейкоцитопении (уровень лейкоцитов < 3500/ мкл ), тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 100000/ мкл ), стоматита, эзофагита, фарингита, мукозита, диареи, эрозивно-язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных кровотечений, кровоизлияний в других органах, неконтролируемой рвоты, а также других тяжелых нежелательных реакций (например, развитие неврологической и кардиологической токсичности). После нормализации показателей крови (уровень лейкоцитов не менее 3500/ мкл, тромбоцитов не менее 100000/ мкл ), введение фторурацила может быть продолжено, при необходимости в более низких дозировках, при условии отсутствия других вышеперечисленных проявлений токсичности. Поражения слизистой желудочно-кишечного тракта требуют проведения соответствующей терапии в объеме, соответствующем степени поражения, например, восполнения объема потерянной жидкости. Диарея легкой степени может быть купирована противодиарейными препаратами. Но этих мер недостаточно при лечении умеренно выраженной и тяжелой диареи. Перед началом и во время терапии фторурацилом необходимо провести нижеперечисленные физикальные и лабораторные обследования, частота проведения которых зависит от общего состояния пациентов, дозы фторурацила и сопутствующей терапии: Ежедневный осмотр слизистой ротовой полости и горла на наличие изъязвлений; Перед каждым введением фторурацила общий анализ крови на количественное определение форменных элементов крови и тромбоцитов; Показатели функциональной активности печени и почек. У пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, введение фторурацила в монотерапии или в комбинации с левамизолом должно проводиться под постоянным контролем международного нормализованного отношения (МНО). Гемцитабин способствует задержке фторурацила в организме. Фермент ДПД играет важную роль в метаболизме фторурацила. Аналоги нуклеозидов, например, бривудин, могут вызывать резкое повышение уровня фторурацила или других фторпиримидинов в плазме, и таким образом усиливать токсические реакции. Поэтому, введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания лечения бривудином. По возможности перед введением фторурацила необходимо определять активность фермента ДПД. При случайном введении бривудина пациентам, получающим фторурацил, следует назначить эффективные меры по снижению токсических проявлений фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры по профилактике системных инфекций и дегидратации. Бривудин не следует назначать одновременно с фторпиримидинами, например, фторурацилом. При одновременном назначении данных препаратов возможно значительное повышение токсичности вплоть до летального исхода. Поэтому, введение фторурацила возможно не ранее, чем через 4 недели после окончания терапии бривудином. Лечение бривудином должно быть начато через 24 часа после введения последней дозы фторурацила. Пациентам, принимающим фенитоин одновременно с фторурацилом, необходимо постоянно контролировать уровень фенитоина в крови, вследствие возможного его повышения.