Состав — Йонделис®

2 площади поверхности тела в виде 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели. Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис назначается с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) каждые 3 недели. Йонделис вводится в дозе 1,1 мг/м 2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии после введения ПЛД в дозе 30 мг/м 2. Чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций ПЛД, начальная доза вводится со скоростью не более 1 мг/мин. Если реакции на инфузию не наблюдается, последующие инфузии ПЛД можно вводить в течение одного часа (см. также сводную характеристику пегилированного липосомального доксорубицина ). Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном 20 мг внутривенно за 30 минут до инфузии ПЛД (при комбинированной терапии) или Йонделис (при монотерапии ); не только как противорвотное средство для профилактики, но и потому, что оно оказывает гепатопротекторное действие. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Йонделис можно вводить только при следующих лабораторных показателях:
• абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,500/мм 3
• к оличество тромбоцитов ≥ 100 000/мм 3
• концентраци я б илирубина, не превышающей верхнюю границу нормы
• активность щелочной фосфатазы, не превышающей более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы или гамма- глутамилтранспептидаза (ГГТП), если увеличение может иметь костный характер)
• а льбумин ≥ 25 г/л
• а ланин-аминотрансфераза (АЛТ) или аспартат-аминотрансфераза (АСТ), не превышающих более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы
• к лиренс креатинина ≥ 30мл/мин ( монотерапия ), креатинин сыворотки крови ≤ 1,5мг/ дл (≤ 132 6 моль/л) или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (комбинированная терапия)
• к реатинфосфокиназа ≤ 2,5 х верхней границы нормы
• гемоглобин ≥ 9 г/дл. Повторные инфузии препарата Йонделис тоже проводят только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель для достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям. Дополнительный мониторинг гематологических параметров билирубина, щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и КФК следует проводить еженедельно в течение первых двух циклов терапии и, по крайней мере, один раз между курсами лечения в последующих циклах. Во всех циклах необходимо принимать одну и ту же дозу при условии, что не наблюдается токсичности 3-4 степени, и пациент соответствует вышеуказанным критериям. Корректировка дозы в ходе лечения Перед повторным лечением пациенты должны соответствовать вышеперечисленным критериям. Дозу препарата при следующей инфузии снижают на один уровень при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:
• нейтропения <500/мм 3, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией
• тромбоцитопения <25,000/мм 3
• повышение билирубина >верхней границы нормы и/ или щелочной фосфатазы >2,5 х верхней границы нормы
• повышение аминотрансферазы (АЛТ или АСТ) >2,5 х верхней границы нормы ( монотерапия ) или >5 х верхней границы нормы (комбинированная терапия), не нормализовавшееся к 21 дню цикла
• любые другие нежелательные реакций 3 или 4 степени тяжести (такие как тошнота, рвота, слабость). После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь по является в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть снижена (см. ниже). Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах в соответствии с местными стандартными руководствами. Таблица 1. Корректировка дозы Йонделиса (в монотерапии при саркоме мягких тканей или в комбинированной терапии для лечения рака яичников) и пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД) Саркома мягких тканей Рак яичников Йонделис Йонделис ПЛД Начальная доза 1,5 мг/м 2 мг/м 2 30 мг/м 2 Первое уменьшение 1,2 мг/м 2 0,9 мг/м 2 25 мг/м 2 Второе уменьшение 1 мг/м 2 0,75 мг/м 2 20 мг/м 2 Для получения более полной информации о режимах дозирования ПЛД см.О бщую характеристику препарата ПЛД. В случае необходимости дальнейшего снижения дозы следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Метод и путь введения Рекомендуется введение через центральную внутривенную систему для вливания. Препарат для внутривенного вливания До внутривенного введения препарат Йонделис восстанавливается, а затем дополнительно разбавляется перед внутривенной инфузией. При приготовлении инфузионного раствора необходимо использовать соответствующую технику асептики (см. инструкции по восстановлению и разбавлению). При комбинированном приеме с ПЛД, внутривенный катетер после введения ПЛД до введения препарата Йонделис должен быть тщательно промыт раствором глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инъекций. Не допускается применение любого другого растворителя, кро ме раствора глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инъекций, поскольку это может вызвать преципитацию ПЛД. Для ознакомления со специальными мерами предосторожности при применении ПЛД обратитесь к общей характеристике данного препарата. Инструкции по восстановлению Каждый флакон, содержащий 1 мг трабектедина, должен быть восстановлен 20 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор имеет концентрацию 0,05 мг/мл, он требует дополнительного разбавления и предназначен только для однократного использования. Для введения 20 мл стерильной воды для инъекций во флакон используется шприц. Потрясите флакон до полного растворения. Восстановленный раствор представляет собой чистый, бесцветный или немного желтоватый раствор, свободный от видимых инородных тел. Восстановленный раствор содержит 0,05 мг/мл трабектедина. Он требует дальнейшего разбавления и предназначен только для однократного использования. Инструкции по разбавлению Восстановленный раствор должен быть разбавлен раствором хлористого натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или раствором глюкозы 50 мг/мл (5%) для инъекций. Необходимый объем рассчитывается следующим образом: ППТ (м 2 ) х индивидуальная доза (мг/м2) Объем (мл) = ---------------------------------------------------- 0,05мг/мл где ППТ — площадь поверхности тела Если введение будет производиться через центральную систему для внутривенного вливания, необходимый объем восстановленного раствора должен быть удален из флакона и добавлен в инфузионный мешок, содержащий > 50 мл растворителя (раствор хлористого натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инъекций), концентрация трабектедина в инфузионном растворе при этом < 0,030 мг/мл. Если использовать центральную систему для внутривенного вливания не представляется возможным, и будет использоваться периферийная система для внутривенного вливания, восстановленный раствор должен быть добавлен в инфузионный мешок, содержащий ≥ 1,000 мл растворителя (раствор хлорис того натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций или раствор глюкозы 50 мг/мл (5 %) для инъекций). Раствор для парентерального введения до применения необходимо визуально оценить на предмет наличия посторонних тел. Как только инфузия приготовлена, ее следует использовать немедленно. Инструкции по хранению и утилизации Йонделис
• цитотоксичный противораковый лекарственный препарат, и также как другие потенциально токсичные лекарственные препараты, его следует использовать с особой осторожностью. Необходимо следовать руководствам по соответствующему обращению и утилизации цитотоксичных лекарственных средств. Персонал должен быть обучен правильной технике растворения и разбавления лекарственного препарата, при выполнении которых необходимо надевать защитную одежду, включающую маску, защитные очки и перчатки. Беременные женщины не должны допускаются к работе с данным лекарственным средством. При случайном попадании на кожу, в глаза или слизистую оболочку необходимо немедленно промыть данный участок обильным количеством воды. Не было обнаружено несовместимости между препаратом Йонделис, стеклянным флаконом типа 1, мешками и системами для внутренних инфузий, изготовленными из поливинилхлорида и полиэтилена, полиизопреновыми резервуарами и титановой имплантируемой системой для сосудистого доступа. Весь неиспользованный остаток лекарственного средства или отходы подлежат утилизации в соответствии с местными нормативными требованиями. Длительность лечения В клинических испытаниях не было заранее определенных ограничений на количество вводимых циклов. Лечение продолжалось, пока не отмечалось клиническое улучшение. Йонделис применялся в течение 6 или более циклов у 29,5% и 52% пациентов, при монотерапии и при комбинированной терапии, соответственно. Монотерапия и комбинированная терапия применялись до 38 и 21 циклов, соответственно. У пациентов, получивших несколько циклов лечения, кумулятивной токсичности не наблюдалось. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Данные об эффектах передозировки трабектедина ограничены. К наиболее ожидаемым явлениям токсичности можно отнести гастроэнтерологические нарушения, подавление деятельности костного мозга и гепатотоксичность. В настоящее время не существует специального антидота для трабектедина. В случаях передозировки пациента необходимо тщательно обследовать и начать симптоматическую поддерживающую терапию. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным). Очень часто инфекция с нейтропенией нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения снижение аппетита головная боль нарушение дыхания, кашель боль в животе, тошнота, рвота, запор, понос, стоматит увеличение аланин-аминотрансферазы, увеличение аспартат-аминотрансферазы, увеличение щелочной фосфатазы крови, увеличение уровня билирубина синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии боль в спине, повышение уровня креатина в крови, фосфокиназы усталость, повышение температуры тела, отек, воспаление слизистой оболочки увеличение уровня креатинина, уменьшение альбумина крови Часто сепсис фебрильная нейтропения обезвоживание, гипокалиемия бессонница головокружение, нарушение глотания, периферическая сенсорная нейропатия, обморок сердцебиение*, нарушение функции левого желудочка снижение давления, приливы легочн ая эмболи я
• диспепсия повышение уровня гамма- глутамилтрансфераза сыпь, алопеция, гиперпигментация кожи* боль в мышцах, боль в суставах реакции в месте введения потеря веса Нечасто септический шок синдром повышенной проницаемости капилляров отек легких рабдомиолиз экстравазация, некроз мягких тканей Редко: почечная недостаточность Описание отдельных нежелательных реакций Наиболее часто встречающиеся побочные реакции Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения Нейтропения
• наиболее частая гематологическая токсичность. Начал о нейтропени и быстр ое и обратим ое, и она редко связана с лихорадкой или инфекц и ей. Максимальное снижение уровня нейтрофилов возникает в среднем через 15 дней и восстанавливается в течение недели. Анализ на цикл, проведенный у пациентов, проходящих режим монотерапии, выявил нейтропению 3 и 4 стадии в примерно 19% и 8% соответственно. У данной группы пациентов фебрильная нейтропения возникала у 2% пациентов в 1% циклов. Тромбоцитопения Кровотечения, связанные с тромбоцитопенией, наблюдались у <1% пациентов, проходящих режим монотерапии. Анализ за цикл, проведенный у этих пациентов, показал тромбоцитопению 3 и 4 степени примерно в 3% и <1% циклов соответственно. Анемия Анемия возникала у 93% и 94% пациентов, получавших монотерапи юи комбинированн ый режим, соответственно. Процент пациентов с анемией на исходном уровне составлял 46% и 35% соответственно. Анализ за цикл, проведенный у пациентов, получавших режим монотерапии, показал анемию 3 и 4 степени примерно в 3% и 1% циклов соответственно. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня АЛТ/АСТ Среднее время достижения максимального значения 5 дней как для АЛТ, так и для АСТ. Большинство значений снизилось до 1 степени или исчезло к 14-15 дню. Анализ, проводимый раз в цикл у пациентов, проходящих режим монотерапии, выявил увеличение АЛТ/АСТ 3 степени примерно в 12% и 20% циклов соответственно. 4 степень увеличения АЛТ/АСТ наблюдалась в 1% и 2% циклов соответственно. Большинство увеличени й уровня трансаминаз снижалось до 1 уровня или до уровня, на котором пациент находился до начала лечения в течение 15 дней в менее чем в 2% циклов, это занимало более 25 дней и не имело кумулятивного характера, но показало тенденцию к менее значительному повышению с течением времени. Гипербилирубинемия Билирубин достигал максимального значения примерно через неделю после начала терапии и исчезает примерно через две недели после начала. Функциональные тесты печени, позволяющие прогнозировать тяжелую токсичность (согласно прогностическому индикатору тяжелого лекарственного поражения печени Hy's law ), и клинические проявления серьезных поражений печени проявлялись нечасто с менее 1% случаев индивидуальных признаков и симптомов, включая желтуху, гепатомегалию или боль в печени. Смертность при наличии повреждения печени произошла менее чем у 1% пациентов в обоих режимах. Другие побочные реакции Печеночная недостаточность Сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, лечившихся трабектедином, как в клинических испытаниях, так и в постмаркетинговых условиях. Некоторые потенциальные факторы риска, которые, возможно, способствовали усилению токсичности трабектедина, наблюдаемого в этих случаях были: несоответствующее дозирование, потенциальное взаимодействие С Y РЗА4 из-за нескольких конкурирующих субстратов С Y РЗА4 или ингибиторов С Y Р3А4, или отсутствие профилактик и дексаметазоном. Синдром повышения проницаемости сосудов ( СППС ): сообщалось о случаях СППС при терапии трабектедином (включая случаи со смертельным исходом). При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет а медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата Один флакон содержит активное вещество
• трабектедин 1 мг, вспомо гательные вещества: сахароза, калия дигидрофосфат ( калия фосфат однозамещенн ый ), 0.1 Н раствор кислоты фосфорной и 0.1 М раствор калия гидроксида ( до рН 3.6-4.2 ). Описание внешнего вида, запаха, вкуса «Пирог» от белого до почти белого цвета, расколовшийся «пирог» или порошок, практически свободный от видимых примесей. Форма выпуска и упаковка Лиофилизат помещают во флаконы бесцветного прозрачного стекла типа I вместимостью 25 мл, укупоренные пробками из бромбутилового эластомера с покрытием из фтористого полимера и обкатанные алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками « flip-off ». По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.