Лекарственные взаимодействия — Иварокс

Препарат Иварокс не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные средства являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и Р-гликопротеина, следовательно, могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может увеличивать риск развития кровотечени й. Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, можно рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения. Другие факторы риска развития кровотечения Ривароксабан, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется к применению у пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе:
• с врожденным или приобретенным нарушением свертываемости крови;
• с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией;
• с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
• с сосудистой ретинопатией;
• с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе. Пациенты онкологическими заболеваниями Пациенты со злокачественными заболеваниями могут одновременно иметь более высокий риск и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активной стадией рака в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовой системе, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. У пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано. Пациенты с искусственными клапанами сердца Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнее транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой группы пациентов отсутствуют. У таких пациентов применение препарата Иварокс не рекомендуется. Пациенты с антифосфолипидным синдромом Пероральные антикоагулянты прямого действия (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину I) терапия ППОАК может быть связана с повышением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости Ривароксабан не изучался в интервенционных клинических исследованиях у пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости с целью оценки эффективности и безопасности. Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЕЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА, которые гемодинамически нестабильны или у которых возможно проведение тромболизиса или эмболэктомии легочной артерии, поскольку безопасность и эффективность препарата Иварокс при таких клинических ситуациях не установлена. Эпидуральная/спинальная анестезия или пункция При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинальная пункция также может повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после приема последней дозы ривароксабана. Прием следующей дозы ривароксабана следует осуществлять не ранее чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера. В случае травматической пункции применение ривароксабана следует отложить на 24 часа. Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана следует по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом. В случае если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства. Прием ривароксабана следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если лечащим врачом установлено, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемоста з. Пациенты пожилого возраста Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом. Кожные реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS -синдром), связанных с применением ривароксабана. Пациенты, по-видимому, подвержены наибольшему риску возникновения этих реакций на ранних этапах лечения: начало реакции в большинстве случаев происходит в первые недели лечения. Применение ривароксабана следует прекратить при первом появлении серьезной кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистых оболочек. Вспомогательные вещества Иварокс содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактозная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т. е. практически не содержит натрий. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Ингибиторы СҮР3А4 и Р-гликопротеина Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг 2 раза в день) приводило к повышению средней площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость "концентрация/время" (AUC) ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней максимальной концентрации (С mах ) ривароксабана в 1,7/1,6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, что может привести к повышению риска развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются сильными ингибиторами как СYP3А4, так и Р-гликопротеина. Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана - с участием СYРЗА4 или Р-гликопротеина - в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3А4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С max ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренный ингибитор СYР3А4 и Р-гликопротеина, приводил к увеличению средней AUC и С mах ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени прием эритромицина (500 мг 3 раза в день) приводил к повышению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и С mах в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов нарушениями функции почек умеренной степени применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и C max в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушениям функции почек. Флуконазол (400 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором СYP3А4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней С mах в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска. Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограниченны, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-Ха фактора при отсутствии дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами. НПВС/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного применения 15 мг ривароксабана и 500 мг напроксена клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При совместном применении ривароксабана и 500 мг АСК клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Не установлено фармакокинетическое взаимодействие между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у подгруппы пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецептора гликопротеина IIb/IIIa. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая АСК) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения. СИОЗС/СИОЗСН Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае одновременного применения с СИОЗС и СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном применении в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или немассивных, клинически значимых кровотечений. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/М H О ( Neoplastin ) в большей степени, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина были аддитивными. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана в переходный период в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение анти-Ха активности, P іС T и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, анти- Ха активность и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ)) отражают только эффект ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации (С trough ) ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий. Индукторы СҮРЗА4 Совместное применение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводит к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и одновременному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным ( Hypericum perforatum )) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов СYP3А4 кроме случаев, когда пациент находится под тщательным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов тромбоза. Другая сопутствующая терапия Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3А4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось. Лабораторные параметры Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, НеpTest) благодаря его механизму действия Специальные предупреждения Дети Безопасность и эффективность применения препарата Иварокс таблетки 10 мг у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. Препарат Иварокс не рекомендуются для применения у детей младше 18 лет. Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточно с тью Применение препарата Иварокс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью. Клинические данные о применении препарата у детей с нарушениями функции печени отсутствуют. Пациенты с почечной недостаточно с тью Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой степенью нарушений функции почек (клиренс креатинина (КК) 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровня ривароксабана в плазме крови. В связи с этим необходимо с осторожностью применять препарат Иварокс в этой группе пациентов. Применение препарата Иварокс не рекомендуется у пациентов с КК < 15 мл/мин. Для профилактики ВТЭ у пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава у пациентов с легкой степенью нарушений функции почек (КК 50-80 мл/мин) или умеренной степенью нарушений функции почек (КК 30-49 мл/мин) не требуется коррекция дозы препарата Иварокс. Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА у пациентов с легкой степенью нарушений функции почек (КК 50-80 мл/мин) не требуется коррекция дозы препарата Иварокс.