Лекарственные взаимодействия — Калидавир

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновых блокаторов «медленных» кальциевых каналов, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантов и ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное). Лопинавир/ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2. In vivo было показано, что лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых других препаратов, которые подвергаются глюкуронированию и метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19). Это может привести к снижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных препаратов. Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира. Препараты для лечения ВИЧ Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ставудин и ламивудин Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром. Диданозин Диданозин рекомендуется принимать натощак; поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать за час до или спустя два часа после приема пищи. Зидовудин и абакавир Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно. Тенофовир Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов, включая нарушение функции почек. Другие НИОТ Сообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Невирапин Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение данного фармакокинетического взаимодействия неизвестно. У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в день. Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином применять один раз в день противопоказано. Эфавиренз Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг дважды в день не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (три (3) таблетки 200/50 мг) дважды в день при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36 % и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92 % по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (две (2) таблетки 200/50 мг) при приеме дважды в день без эфавиренза. Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином один раз в день противопоказано. Делавирдин Делавирдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме крови. Рилпивирин При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению. Этравирин При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации этравирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению. Ингибиторы протеазы ВИЧ Ампренавир Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира в плазме крови (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир ведет к увеличению AUC, схожей С maх, увеличению С min относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром один раз в день противопоказано. Фосампренавир Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ ритонавира в комбинации установлены не были. Совместный прием повышенной дозы фосампренавира (1400 мг дважды в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг дважды в сутки) у пациентов, которые ранее прини мали ингибиторы протеазы ВИЧ, приводило к увеличению частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и повышению концентрации триглицеридов в крови без усиления противовирусного действия, по сравнению со стандартной дозой фосампренавир/ритонавир. Индинавир Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение C max, увеличение С min по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдается схожая). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен. Нелфинавир Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при приеме нелфинавира в дозе 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдается схожая AUC, схожая С maх и увеличенная С min ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром один раз в день противопоказано. Ритонавир При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день AUC лопинавира увеличилась на 33 %, C min увеличилась на 64 % по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день. Саквинавир Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, С mах и С min по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, возможно, должна быть уменьшена. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром один раз в день изучен не был. Типранавир При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и C min лопинавира на 55 % и 70 %, соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан. Ингибиторы протеазы вируса гепатита С Телапревир Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению равновесной концентрации телапревира без изменения равновесной концентрации лопинавира. Одновременное применение телапревира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется. Боцепревир Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано. Симепревир При одновременном применении симепревира с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации симепревира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано. Противовирусные препараты
• ингибиторы хемокинового рецептора CCR5 Маравирок Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению. Ингибиторы интегразы Ралтегравир При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ралтегравиром не происходит изменения AUC и С mах ралтегравира. Наблюдалось снижение С12 ралтегравира на 30 %. Фармакокинетические параметры лопинавира не изменялись. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ралтегравиром не требуется изменения дозы лопинавира/ритонавира. Другие препараты Наркотические анальгетики Фентанил Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания). Антиаритмические средства Бепридил, лидокаин и хинидин При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов. Необходима осторожность при применении данных препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно. Дронедарон При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации дронедарона. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Дигоксин Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентрации дигоксина в сыворотке крови. Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира у пациентов, принимающих дигоксин, из-за сильного ингибирующего эффекта ритонавира на Р-гликопротеин и вызванного этим значительного увеличения концентрации дигоксина. У тех пациентов, которые начали прием дигоксина во время терапии лопинавиром/ритонавиром, следует ожидать менее значительное увеличение концентрации дигоксина. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT. Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин) Возможно увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к усилению побочных эффектов, обычно связанных с приемом данных противоопухолевых препаратов. Доза нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов. Антикоагулянты Возможно влияние на концентрации варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение). Ривароксабан Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется. Антидепрессанты Бупропион Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма. Тразодон Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона в плазме крови. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона. Антипсихотические средства Кветиапин, блонансерин и пимозид Так как лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов кветиапин, блонансерин и пимозид противопоказано. Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано. Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина. Следует контролировать концентрации фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Ламотриджин и вальпроевая кислота При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50 %. Данные комбинации лекарственных препаратов должны применяться с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови. Для пациентов, которые начинают или прекращают принимать препарат Калидавир во время терапии ламотриджином, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом Калидавир, в течение первых 2 недель совместного приема или в течение 2 недель после отмены препарата Калидавир для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают препарат Калидавир и начинают принимать ламотриджин, не требуется коррекция дозы ламотриджина. Снотворные средства Мидазолам для приема внутрь и триазолам Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивается риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и триазолама противопоказано. Одновременное применение мидазолама внутрь в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Разрешается с осторожностью применять мидазолам парентерально в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. В последнем случае необходима госпитализация пациента в отделение интенсивной терапии и тщательное клиническое наблюдение. В случае угнетения дыхательной деятельности и/или пролонгированной седации должно быть назначено соответствующее лечение. Необходима своевременная коррекция дозы мидазолама, особенно при многократном введении. Алкалоиды спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготаминн и метилэргоновин Увеличение плазменной концентрации производных спорыньи приводит к повышению ее токсичности, включая вазоспазм и ишемию. Совместное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Лекарственные средства, регулирующие двигательную функцию ЖКТ Цизаприд Увеличение плазменной концентрации цизаприда увеличивает риск развития тяжелой аритмии. Совместное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Антигистаминные препараты Астемизол и терфенадин Увеличение плазменной концентрации астемизола и терфенадина увеличивает риск развития тяжелой аритмии. Совместное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Бета-2-адреномиметики Салметерол Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовую тахикардию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано. Альфа-1-адреноблокаторы Алфузозин Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано. Антиаритмические средства Амиодарон Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, при этом увеличивая риск развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано. Противогрибковые средства Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применение кетоконазола и итраконазола в высоких дозах (более 200 мг/сут) совместно с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Вориконазол Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов снижает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39 %; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано. Препараты для лечения подагры Совместное применение лопинавира/ритонавира с колхицином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью противопоказано из-за возможного увеличения риска развития побочных эффектов, в том числе угрожающих жизни, связанных с действием колхицина, таких как нервно-мышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Необходимо снижение дозы колхицина или прерывание терапии колхицином у пациентов с нормальной почечной или печеночной функцией, если требуется терапия лопинавиром/ритонавиром. Более подробная информация содержится в инструкции по применению на колхицин. Антибактериальные средства Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции печени следует уменьшить дозу кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. У пациентов с почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина <30 мл/мин) следует уменьшать дозу кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и лопинавира/ритонавира у пациентов с нарушением функции печени и почек. Фузидиевая кислота Одновременный прием лопинавира/ритонавира с фузидиевой кислотой приводит к увеличению концентрации фузидиевой кислоты в плазме крови. Применение фузидиевой кислоты для лечения кожных инфекций при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано. При применении фузидиевой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, где совместный прием с препаратом Калидавир неизбежен, рекомендуется контролировать побочные эффекты со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Противотуберкулезные препараты Рифабутин При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней С max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. В связи с возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать рифабутин-ассоциированные побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы для препарата Калидавир не требуется. Рифампицин Совместное применение лекарственного средства Калидавир в стандартной дозе с рифампицином противопоказано, так как снижение концентрации лопинавира может привести к значимому снижению его терапевтического действия. Разрешается коррекция дозы лопинавира/ритонавира 400 мг /400 мг (т.е. Калидавир в дозе 400/100 мг + ритонавир в дозе 300 мг) два раза в сутки в целях компенсации изофермента CYP3A4-индуцирующего эффекта рифампицина. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности AJIT/ACT и нарушениями со стороны ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости рекомендуется избегать применения данной комбинации лекарственных средств. В случае применения лопинавира/ритонавира в скорректированной дозе 400 мг/400 мг два раза в сутки одновременно с рифампицином необходим тщательный мониторинг безопасности и эффективности. Увеличение дозы препарата Калидавир необходимо проводить после начала применения рифампицина. Бедаквилин В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в день в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22 %. Бедаквилин должен применяться с осторожностью вместе с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае, если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций. Деламанид Исследования по взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг два раза в сутки и лопинавир/ритонавир 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентраций деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует более часто мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705. Необходимо проводить мониторинг активности трансаминаз в крови. Противопаразитарные средства Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона. Глюкокортикостероиды (ГКС) Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности во время применения дексаметазона и лопинавира/ритонавира. Флутиказон Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении. О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов следует проявлять особую осторожность. Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). А также, в случае прекращения терапии глюкокортикостероидом, следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин) Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется проводить мониторинг терапевтических эффектов и побочных реакций при одновременном применении препаратов данной группы с лопинавиром/ритонавиром. Ингибиторы ФДЭ-5 Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция. Силденафил Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты. Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано. Тадалафил Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты. Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано. Варденафил Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Аванафил При совместном применении аванафила и лопинавира/ритонавира возможно значительное повышение концентраций аванафила. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано. Лекарственные препараты на основе лекарственных растений Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром, противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3А4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. В случае, если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение, по крайней мере, 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин, метаболизм которого менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. Совместное применение аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин. Иммунодепрессанты Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы. Метадон Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона. Бупренорфин Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы. Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря Так как концентрации этинилэстрадиола в плазме крови могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции. Сосудорасширяющие средства При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С maх и AUC бозентана в 6 и 5 раз, соответственно. Следует соблюдать осторожность при совместном применении бозентана и лопинавира/ритонавира. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению. Также необходимо мониторировать эффективность противовирусной терапии и побочные эффекты, характерные для бозентана, особенно в течение первой недели совместного применения. Клинически значимое взаимодействие не ожидается Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/ сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени. Специальные предупреждения Нарушение функции печени Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата Калидавир пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение лопинавира/ритонавира противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30 %, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим, необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов терапия лопинавиром/ритонавиром должна быть отменена. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена. Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность ACT/AЛT, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира. Нарушение функции почек Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Так как лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе. Сахарный диабет/гипергликемия В процессе постмаркетинговых исследований у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови. Панкреатит У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения лопинавиром/ритонавиром. Пациенты, у которых наблюдаются следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе или отклонения лабораторных показателей (например, повышение активности липазы или амилазы), должны быть обследованы, и в случае подтверждения диагноза панкреатит, лечение препаратом Калидавир должно быть прекращено. Резистентность/перекрестная резистентность При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы. Гемофилия У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены. Удлинение интервала PR На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. Сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени при приеме лопинавира/ритонавира у пациентов с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Электрокардиограмма