Меры предосторожности — Ленанжио

Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения. Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения. Медицинские работники и лица, осуществляющие уход, должны носить одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулой. Беременные женщины или подозревающие, что они могут быть беременны, не должны обращаться с блистером или капсулой. Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата Для повышения безопасности терапии леналидомидом и снижения риска тератогенного эффекта держатель регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов обучающими материалами, которые включают в себя всю необходимую информацию о возможном тератогенном эффекте леналидомида, рекомендации по контрацепции во время, до и после терапии и руководство по использованию тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программе предохранения от беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, картой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карт пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карт пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель. Другие особые указания и меры предосторожности Сердечно-сосудистые нарушения Инфаркт миокарда В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, наличие тромбозов в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния всех управляемых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Венозная и артериальная тромбоэмболия У пациентов с множественной миеломой, комбинированное лечение леналидомидом с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозных тромбоэмболий (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) и артериальных тромбоэмболий (преимущественно инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения). Венозная тромбоэмболия реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном при впервые диагностированной ММ и при монотерапии миелодиспластического синдрома. Следовательно, необходимо контролировать состояние пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры по возможному устранению таких управляемых факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможности развития тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать антитромботические препараты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Решение о назначении антитромботической терапии в профилактических целях следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. В случае появления симптомов тромбоэмболии лечение леналидомидом должно быть прервано, и начато стандартное лечение антикоагулянтами. После того, как состояние больного стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и будут устранены любые тромбоэмболические осложнения, лечение леналидомидом может быть возобновлено в первоначальной дозе при благоприятной оценке риска/пользы. Пациенту следует продолжить прием антикоагулянтов в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом. Легочная гипертензия Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний. Нейтропения и тромбоцитопения Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. У больных мантийноклеточной лимфомой схема мониторинга должна быть каждые 2 недели в циклах 3 и 4, а затем в начале каждого цикла. При фолликулярной лимфоме схема мониторинга должна быть еженедельной в течение первых 3 недель цикла 1 (28 дней), каждые 2 недели в течение циклов 2-4, а затем в начале каждого последующего цикла. При развитии нейтропении может потребоваться прерывание и/или снижение дозы препарата. В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которые перенесли трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), получающие поддерживающую терапию леналидомидом К нежелательным реакциям из исследования CALGB 100104 принадлежали явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и аутоТГСК (ВДМ/аутоТГСК), а также явления, возникшие в периоде применения поддерживающего лечения. Второй анализ выявил явления, которые произошли после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения. В общем, нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо, в 2 исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с ВДММ, перенесших аутоТГСК (32,1% против 26,7% [16,1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и ставшие причиной отмены леналидомида, зафиксированы у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно будет необходимо прервать лечение и/или уменьшить дозу. Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась с высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо, в исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с ВДММ, перенесших аутоТГСК (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам и врачам рекомендуется следить за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовое кровотечение, особенно у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, вызывающие склонность к кровотечению. Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию, получающие лечение леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, получавших лечение леналидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном ( RVd ), чем в группе сравнения Rd (2,7% против 5,9%) в исследовании SWOG S 0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени в группе применения RVd и Rd (0,0% против 0,4%). Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышения температуры; возможно будет необходимо прервать лечение и/или уменьшить дозу. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd 18, чем в группе сравнения (17,2 % против 9,4%). Впервые выявленная ММ у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона Нейтропения 4 степени наблюдалась реже у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% при непрерывном лечении ( Rd ) или лечении в течение 18 четырехнедельных циклов ( Rd 18) по сравнению с 15% в группе, принимающей мелфалан/преднизолон/талидомид ( MPT ). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон и в группе сравнения (0,6 % у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон ( Rd и Rd 18) по сравнению с 0,7% в группе, получавшей MPT, см. раздел «Побочные действия»). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, так как может потребоваться снижение дозы. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно). Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым невозможно провести трансплантацию, получающие лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывается с высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе применения мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой следуют пациенты, получающие леналидомид [ MPR + R ] и мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего идут пациенты, которые получают плацебо [ MPR + p ] по сравнению с 7,8% в группе MPp + p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (1,7% у пациентов MPR + R / MPR + p по сравнению с 0,0% у пациентов MPp + p ). Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой связывается с высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% у пациентов MPR + R / MPR + p по сравнению с 13,7% у пациентов MPp + p ). ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой, получивших, как минимум, одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,6% - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон. Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% - в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,0% - в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться снижение дозы. При развитии нейтропении следует рассмотреть целесообразность назначения пациенту фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно у больных на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном, и 2,3 и 0,0% на фоне лечения плацебо/дексаметазоном. Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента за признаками и симптомами повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям. Миелодиспластические синдромы Терапия леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Мантийноклеточная лимфома Терапия леналидомидом мантийноклеточной лимфомы связано с высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с пациентами контрольной группы. Фолликулярная лимфома Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой связана с более высокой частотой нейтропении 3 или 4 степени по сравнению с пациентами в группе применения плацебо/ритуксимаба. Фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3 или 4 степени чаще наблюдались в группе применения леналидомида/ритуксимаба. Инфекция с нейтропенией или без таковой Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном, а не с МПТ. Инфекции ≥ 3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее, чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо внимательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т. д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести. Почечная недостаточность Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида. Заболевания щитовидной железы Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения леналидомида. Периферическая нейропатия Леналидомид
• структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. При длительном лечении леналидомидом, и в сочетании с дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии. При комбинации леналидомида с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной множественной миеломы была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба. Дополнительную информацию см. в разделе 4.8 и краткой характеристике лекарственного препарата ( SmPC ) для бортезомиба. Синдром лизиса опухоли В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение с применением общепринятых профилактических мер. Реакция транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛО). СЛО и реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли ( TFR ) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда
• у пациентов с лимфомами, которые получали лечение леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛО. Самый высокий риск СЛО и TFR существует у больных, имеющих большую опухолевую нагрузку перед началом лечения. Назначать данным пациентам леналидомид следует с осторожностью. За данными пациентами нужно внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. Об СЛО у пациентов с ММ, которые получали леналидомид, сообщалось редко; сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), которые получали леналидомид, не регистрировалось. Мантийноклеточная лимфома Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет TFR. Пациенты с высоким международным прогностическим индексом (МПИ) мантийноклеточной лимфомы в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск TFR. Реакция транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может имитировать прогрессирование заболевания (ПЗ). Пациенты в исследованиях MCL -002 и MCL -001, у которых отмечалась TFR 1 и 2 степени, получали лечение кортикостероидами, НПВП и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов TFR. Решение о применении терапевтических мер при TFR необходимо принимать после тщательной клинической оценки конкретного пациента. Фолликулярная лимфома Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет TFR. Транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли может имитировать ПЗ. Пациенты, у которых отмечалась TFR 1 и 2 степени, получали лечение кортикостероидами, НПВП и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов TFR. Решение о применении терапевтических мер при TFR необходимо принимать после тщательной клинической оценки конкретного пациента. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет СЛО. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости и профилактику СЛО в дополнение к еженедельным развернутым биохимическим анализам крови в течение первого цикла или дольше, в зависимости от клинических показаний. Опухолевая нагрузка Мантийноклеточная лимфома Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения. Ранняя смерть В исследовании MCL