Лекарственные взаимодействия — Лоприта

Лоприта содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами и зофермента CYP3A цитохрома Р 450. Одновреме нное назначение препарата Лоприта и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Препарат Лоприта не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, используемых в клинике. Лоприта индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P 450, а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременно м назначении с препаратом Лоприта. Вза имодействия между препаратом Лоприта и одновременно вводимыми лекарственными средствами представлены ниже. Антиретровирусные препараты Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ставудин, ламивудин Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Абакавир, зидовудин Концентрации абакавира и зидовудина могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром/ритонавиром. Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. Тенофовир (300 мг 1 раз в сутки) AUC тенофовира возрастает на 32 %, C max не изменяется, C min возрастает на 51 %. Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки) AUC лопинавира снижается на 20 %, C max
• на 13 %, C min
• на 42 %. Эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки при приеме с лопинавиром/ритонавиром 500/125 мг 2 раза в сутки). Концентрации лопинавира не изменяются (соответствует 400/100 мг 2 раза в сутки, принимаемой отдельно). Дозу таблеток Лоприта следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эфавирензом. Следует избегать совмест ного применения препарата Лоприта один раз в день с эфавирензом. Невирапин (200 мг 2 раза в сутки) AUC лопинавира уменьшается на 27 %, C max
• на 19 %, C min
• на 51 %. Дозу таблеток Лоприта следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с невирапином. Следует избегать совмест ного применения препарата Лоприта один раз в день с невирапином. Этравирин (с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC этравирина уменьшается на 35 %, C min
• на 45 %, C max
• на 30 %. AUC и C max лопинавира не изменяется, C min уменьшается на 20 %. Коррекция дозы не требуется. Рилпивирин (лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC рилпивирина возрастает на 52 %, C min
• на 74 %, C max
• на 29 %. AUC и C max лопинавира не изменяются, C min уменьшается на 11 % в связи с ингибированием ферментов CYP3A. Совмес тное применение препарата Лоприта с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок AUC маравирока возрастает на 295 %, C max
• на 97 % ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновреме нного приема с препаратом Лоприта в дозировке 400/100 мг 2 раза в сутки. Ингибиторы интегразы Ралтегравир AUC и C max ралтегравира не изменяются, C 12 уменьшается на 30 %. Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована. Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки); или фосампренавир (1400 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 533/133 мг 2 раза в сутки). Концентрация фос ампренавира значительно снижается. Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки.) у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух препаратов не рекомендуется. Следует избегать одновремен ного применения препарата Лоприта, принимаемого 1 раз в сутки, и фос ампренавира. Индинавир (600 мг 2 раза в сутки) AUC индинавира не изменяется, C min возрастает в 3,5 раза, C max снижается (по отношению к индинавиру 800 мг 3 раза в сутки в виде монотерапии). Концентрации лопинавира не изменяются (по отношению к полученным ранее данным). Для данной комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки) Концентрации саквинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 раза в сутки) AUC лопинавира уменьшается на 55 %, C min на 70 %, C max на 47 %. Совместное применение этих двух препаратов не рекомендуется. Препараты, снижающие кислотность Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) Концентрации омепразола и лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Ранитидин (150 мг однократно) Концентрации ранитидина не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Альфа–адреноблокаторы Алфузозин В связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина. Совмес тное применение препарата Лоприта и алфузозина противопоказано из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии. Анальгетики Фентанил Увеличивается риск развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций фентанила в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. При совместном применении фентани ла и препарата Лоприта рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации). Антиангинальные препараты Ранолазин По причине ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина. Совмес тное применение препарата Лоприта и ранолазина противопоказано. Антиаритмические препараты Амиодарон, дронедарон Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение пре парата Лоприта и амиодарона или дронедарона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных явлений. Дигоксин Концентрация дигоксина в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Р-гликопротеина. Следует с осторожностью назначать дигокс ин совместно с препаратом Лоприта. Также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата Лоприта пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р-гликопротеин. Начало терапии дигоксином у пациен тов, принимающих препарат Лоприта, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. Бепридил, лидокаин (при системном применении), хинидин Концентрации бепридила, лидокаина (при системном применении) и хинидина могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует с осторожностью назначать данные препара ты совместно с препаратом Лоприта. По возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата. Антибиотики Кларитромицин Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует рассмотреть снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромиц ин совместно с препаратом Лоприта пациентам с нарушениями функции печени или почек. Противоопухолевые препараты Афатиниб (с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки) AUC и C max афатиниба возрастают (степень увеличения зависит от времени введения ритонавира) в связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира/ритонавира на P-gp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы / ABCG2). Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Лоприта. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба. Церитиниб При применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация церитиниба в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и P-гликопротеин. При применении церитиниба одновременно с препаратом Лоприта необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба. Апалутамид Одновременное применение апалутамида и препарата Лоприта противопоказано, поскольку апалутамид может снизить системное воздействие лопинавира/ритонавира, что может привести к потере вирусологического ответа. Кроме того, одновременное применение апалутамида и препарата Лоприта может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая судороги, из-за более высокой концентрации апалутамида. Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как абемациклиб, апалутамид, дазатиниб, энкорафениб, ивосидениб, нератиниб и нилотиниб; винкристин и винбластин. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром концентрация этих веществ в сыворотке может повышаться, что может привести к увеличению числа побочных реакций, некоторые из которых могут быть серьезными. Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить системно е воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного приема энкорафениба и Лоприта. Если считается, что польза превышает риск и необходимо использовать препарат Лоприта, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет безопасности. Нератиниб Концентрации нератиниба в сыворотке могут быть увеличены из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и Лоприт а противопоказано из-за серьезных и / или потенциально опасных для жизни реакций, включая гепатотоксичность. Абемациклиб Концентрации абемациклиба в сыворотке могут быть увеличены из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного приема абемациклиба и Лоприт а. Если это совместное введение считается неизбежным, дозировки должны подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов. Следите за нежелательными реакциями, связанными с абемациклибом. Доза венетоклакса, энкорафениба, ибрутиниба, ивосидениба, нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов. Ибрутиниб Концентрация ибрутиниба в сыворотке может возрастать вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A. При применении ибрутиниба одновременно с препаратом Лоприта может возрастать концентрация ибрутиниба в сыворотке и, как следствие, повышается вероятность развития токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и препарата Лоприта. Если польза для пациента превышает риск, и требуется совместное применение с препаратом Лоприта, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и осуществлять контроль за проявлениями токсичности у пациентов. Венетоклакс Вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. инструкцию венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса. Антикоагулянты Варфарин Совместное введение варфарина с лопинавиром/ритонавиром может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9. Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение). Ривароксабан (с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки) AUC ривароксабана возрастает на 153 %, C max
• на 55 % ввиду ингибирования CYP3A и P-gp лопинавиром/ритонавиром. Совместный прием ривароксабана и препарата Лоприта может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутст вующую терапию препаратом Лоприта. Ворапаксар При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение ворапаксара и препара та Лоприта не рекомендуется. Противосудорожные препараты Фенитоин Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ритонавира. Концентрации лопинавира снижались по причине индукции CYP3A фенитоином. Следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Лоприта. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместно м применении с препаратом Лоприта. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Лоприта. Коррекция дозы не была изучена в клини ческой практике. Препарат Лоприта не должен приниматься 1 раз в сутки в комбинации с фенитоином. Карбамазепин и фенобарбитал При одновременном применении карбамазепина с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Концентрации лопинавира могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует проявлять осторожность при применени карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Лоприта. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместно м применении с препаратом Лоприта. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Лоприта. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Препарат Лоприта не должен приниматься 1 раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом. Ламотриджин и вальпроат AUC ламотриджина уменьшается на 50 %, C max
• на 46 %, C min
• на 56 % ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Концентрации вальпроата снижаются. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одноврем енном применени препарата Лоприта и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Алувиа во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Лоприта или уменьшена в случае прекращения приема препарата Лоприта; в связи с чем должен проводиться мониторинг концентрации ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Лоприта, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Лоприта и начавшим применение ламотриджина, не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. Антидепрессанты и анксиолитики Тразодон однократно (с ритонавиром, 200 мг 2 раза в сутки) AUC тразодона возрастает в 2,4 раза. После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков. Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Лоприта сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона. Противогрибковые препараты Кетоконазол и итраконазол При одновременном применении кетоконазола или итраконазола с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки). Вориконазол Концентрации вориконазола могут снижаться. Следует избегать применения вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащегося в препарате Лоприта, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента. Противоподагрические препараты Колхицин однократно (с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки). AUC колхицина возрастает в 3 раза, C max
• в 1,8 раза ввиду ингибирования P-gp и (или) CYP3A4 ритонавиром. Противопоказано совместное применение препарата Лоприта и колхицина пациентам с нарушением функции почек и (или) печени ввиду потенциального увеличения частоты развития связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Лоприта. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина. Антигистаминные препараты Астемизол, терфенадин При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновреме нное применение препарата Лоприта с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов. Антибактериальные препараты Фузидовая кислота Концентрации фузидовой кислоты могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение препарата и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности рабдомиолиза. При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, Лоприта где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы. Антимикобактериальные препараты Бедаквилин однократно (с лопинавиром/ритонавиром 400/100мг 2 раза в сутки, многократно) AUC бедаквилина возрастает на 22 %, C max не изменяется. Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Вероятно, это связано с ингибированием CYP3A4 под воздействием лопинавира/ритонавира. В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинаци и бедаквилина и препарата Лоприта следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Лоприта следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. инструкцию бедаквилина). Деламанид (100 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC деламанида возрастает на 22 %. AUC DM-6705 (активный метаболит деламанида) возрастает на 30 %. Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 возможно при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Лоприта рекомендован очень частый ЭКГ‑мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию деламанида). Рифабутин (150 мг 1 раз в сутки) AUC рифабутина (исходного лекарственного средства и его активного метаболита 25-O-дезацетил) возрастает в 5,7 раза, C max возрастает в 3,5 раза. При применении с препаратом Лоприта