Лекарственные взаимодействия — Метотрексат медак

»). Следует проводить более тщательный контроль ферментов печени у пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические препараты (например, лефлуномид ). Подобные действия следует предпринять при одновременном применении гематотоксических препаратов. Повреждения печени устанавливаются только по данным биопсии печени, а не посредством измерения уровня печеночных ферментов. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии печени при достижении кумулятивной дозы метотрексата > 1.5 г, а также при подозрении на развитие печеночной недостаточности. Метотрексат может вызвать реактивацию инфекции гепатита В и усугублять состояние при гепатите С. Наблюдались редкие случаи реактивации гепатита В после прекращения терапии метотрексатом. Результаты исследований функции печени следует оценивать в отношении имеющихся у пациента инфекций гепатита В или С. Для некоторых инфицированных пациентов следует выбрать альтернативный протокол терапии. Метотрексат может вызвать повреждение почек, сопровождающееся олигурией, анурией и повышением уровня креатинина, что может привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена прежде всего преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Функцию почек следует тщательно контролировать до, во время и после завершения терапии метотрексатом. Следует проявлять осторожность в случае развития тяжелой почечной недостаточности. Метотрексат выводится в основном почками. При наличии нарушений функции почек введение метотрексата может приводить к накоплению токсического количества препарата в почках и дальнейшему повреждению почек. Высокий уровень диуреза и подщелачивание мочи до рН >7.0 может снизить почечную токсичность. Во время инфузии метотрексата следует контролировать диурез и рН мочи. Для снижения почечной токсичности необходимо внутривенное введение жидкости и подщелачивание мочи (pH >7). Если имеются данные, указывающие на нарушение функции почек (например, явные побочные эффекты при предшествующей терапии метотрексатом или нарушение мочеиспускания), необходимо определить клиренс креатинина. Высокодозная терапия метотрексатом должна проводиться только в том случае, когда уровень креатинина находится в пределах нормы. Поскольку метотрексат выводится преимущественно почками, у пациентов со сниженным клиренсом креатинина ожидается замедленное выведение препарата, что может привести к серьезным нежелательным реакциям. Следует ознакомиться с действующими протоколами терапии для определения дозы, способа и последовательности введения препарата. Если уровень креатинина в крови увеличивается, дозу метотрексата следует уменьшить. Если уровень креатинина в сыворотке выше 2 мг/ дл (176.8 мкмоль /л), следует выбрать альтернативную терапию, особенно если одновременно назначены лекарственные препараты, которые снижают выведение препарата или ухудшают функцию почек (например, НПВП). Рвота, диарея или стоматит могут привести к обезвоживанию, что может усилить токсические эффекты. Лечение метотрексатом следует прекратить до момента нормализации данных показателей. При введении начальных или измененных доз, или в периоды повышенного риска повышения уровня метотрексата в крови (например, обезвоживание, нарушение функции почек, одновременное применение с НПВП) также может потребоваться более частый мониторинг уровня метотрексата в крови. Метотрексат следует применять с особой осторожностью у пациентов с язвенным колитом. При сочетании метотрексата с лучевой терапией может наблюдаться некроз мягких тканей и остеонекроз. Следует предпринимать определенные меры в случае снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов (например, немедленно отменить терапию метотрексатом), нарушений функции печени (приостановка терапии на период не менее двух недель), почечной недостаточности (корректировка дозы), диареи и язвенного стоматита (прерывание терапии). Фертильность Имеются сообщения о том, что метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею, развивающиеся во время терапии и сохраняющиеся в течение непродолжительного времени после ее окончания, а также влияет на сперматогенез и овогенез и может снижать фертильность во время лечения. Данные эффекты обратимы после прекращения лечения. Тератогенность
• репродуктивный риск Метотрексат эмбриотоксичен, поэтому может вызывать аборты и пороки развития плода у человека. Следовательно, необходимо обсудить с женщинами детородного возраста возможные риски в отношении репродуктивной функции, прерывания беременности и врожденных пороков развития (см. раз дел « Применение во время беременности и лактации »). Во время лечения, а также в течение, по меньшей мере, шести месяцев после завершения терапии женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Применение оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к повышенной токсичности, такой как тяжелая, непредсказуемая миелосупрессия и стоматит, а в случае интратекального введения к повышенной тяжелой, непредсказуемой нейротоксичности. Хотя этот эффект может быть уменьшен путем введения фолината кальция (натрия), следует избегать одновременного применения оксида азота и метотрексата. Одновременное применение L- аспарагиназы является антагонистическим в отношении эффектов метотрексата. Холестирамин может увеличивать внепочечное выведение метотрексата путем прерывания энтерогепатической циркуляции. Следует проявлять осторожность при одновременном введении концентрата эритроцитов (эритроцитарной массы) и метотрексата. У пациентов, которым вводили метотрексат в течение 24 часов и которым впоследствии делали переливание крови, наблюдалась повышенная токсичность, вызванная длительными высокими уровнями метотрексата в крови. По данным редких сообщений сульфонамид, триметоприм / сульфаметоксазол усиливают угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, за счет уменьшения канальцевой секреции и/или аддитивного антифолатного эффекта. При наличии существующего дефицита фолиевой кислоты токсичность метотрексата увеличивается. Эффективность терапии может быть нарушена препаратами тетрагидрофолиевой кислоты. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат (чрезмерная терапия «спасения»). Пациенты, одновременно получающие терапию метотрексатом и другими потенциальными гепатотоксическими препаратами (например, лефлуномидом, азатиоприном, сульфасалазином, ретиноидами, спиртами), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с повышенным риском гепатотоксичности. У пациентов, получающих лечение глюкокортикостероидами по поводу кожных проявлений опоясывающего герпеса, назначение метотрексата в редких случаях может приводить к развитию генерализованной формы герпетической инфекции. Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может увеличивать риск развития панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови за счет нарушения метаболизма первого прохождения. Поэтому сочетание метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы. Нестероидные противовоспалительные препараты (например, индометацин, ибупрофен) не следует назначать до или одновременно с высокодозной терапией метотрексатом, которую проводят, например, для лечения остеосаркомы. При применении некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов совместно с метотрексатом сообщалось о повышении и более длительном сохранении уровней метотрексата в крови, что приводило к летальным исходам вследствие тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Эти лекарственные препараты уменьшали канальцевую секрецию метотрексата на модели у животных и могли повышать его токсичность за счет повышения уровня метотрексата в крови. Антибиотики для приема внутрь, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем подавления микрофлоры кишечника и метаболизма лекарственного препарата бактериями. Пенициллины и сульфонамиды могут уменьшать почечный клиренс метотрексата. Введение низких и высоких доз метотрексата могут приводить к повышению уровня метотрексата в крови с последующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Снижение концентрации фенитоина наблюдалось у пациентов с остры млимфобластны млейкоз ом, которые получали преднизон, винкристин, меркаптопурин, высокодозный метотрексат и терапию «спасения» фолинатом кальция (натрия). Применение пириметамина и ко- тримоксазола ( триметоприма ) в сочетании с метотрексатом может вызывать острую мегалобластную панцитопению, вероятно, из-за аддитивного ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты. Применение прокарбазина при высокодозной терапии метотрексатом увеличивает риск развития нарушений функции почек. Одновременное применение ингибиторов протонного насоса может приводить к задержке выведения и повышению уровня метотрексата в крови. Пациенты, получающие одновременно терапию метотрексатом и этетринатом, метаболитом ацитретина, или другими ретиноидами, должны находиться под тщательным наблюдением по поводу возможного повышения риска гепатотоксичности. Совместное применение метотрексата и теофиллина может уменьшать клиренс теофиллина. Следует контролировать уровни теофиллина в крови при одновременном применении с метотрексатом. Салицилаты, производные амидопирина, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, тетрациклины, сульфонамиды, доксорубицин, пробенецид и п- аминобензойная кислота, сахароснижающие средства и диуретики вытесняют метотрексат из связи с белками плазмы крови и могут увеличивать его токсичность. Салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты, п- аминогиппуровая кислота, пробенецид, пенициллин и сульфонамиды могут снижать секрецию метотрексата в почечных канальцах и, особенно при применении низкодозного метотрексата, повышать его токсичность. Одновременное применение метотрексата с данными препаратами требует тщательного мониторинга. В случае премедикации лекарственными препаратами, вызывающими миелосупрессивные или иммуносупрессивные эффекты (например, цитостатиками, сульфонамидами, хлорамфениколом, дифенилгидантоином, производными амидопирина), можно наблюдать усиление токсичности со стороны костного мозга и иммуносупрессию. Одновременное применение метамизола и метотрексата может усиливать токсическое влияние метотрексата на кроветворение, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать их совместного применения. Последовательное применение метотрексата и 5-фторурацила может привести к синергическому усилению цитотоксических эффектов. Одновременное применение с потенциально нефротоксичными цитостатиками, такими как цисплатин, может приводить к усилению нефротоксических эффектов. Доступны данные о несовместимости метотрексата со следующими действующими веществами, которые не следует с ними смешивать: хлорпромазина гидрохлорид, цитарабин, дроперидол, фторурацил, флударабин, гепарин натрия, идарубицин, метоклопрамида гидрохлорид, преднизолон, натрия фосфат, прометазин и ранитидина гидрохлорид. Лекарственный препарат не совместим с сильными окислителями и сильными кислотами. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими препаратами по причине отсутствия исследований совместимости. Специальные предупреждения Особые группы пациентов Применение в педиатрии Метотрексат следует применять у детей с осторожностью. Лечение следует проводить в соответствии с действующими протоколами терапии у детей. Сообщалось о развитии тяжелой нейротоксичности, которая неожиданно часто проявлялась как генерализованные или парциальные эпилептические припадки у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших метотрексат внутривенно в промежуточной дозе (1 г/м² ППТ). У пациентов обычно отмечались признаки симптоматической лейкоэнцефалопатии и/или микроангиопатических кальцификатов при диагностической визуализации. Пациенты пожилого возраста Метотрексат следует применять крайне осторожно у пациентов пожилого возраста. Необходимо осуществлять тщательный контроль пациентов пожилого возраста в отношении выявления ранних признаков токсичности метотрексата. Клиническая фармакология метотрексата не была хорошо изучена у пациентов пожилого возраста. Следует рассмотреть снижение дозы у пациентов пожилого возраста из-за снижения функции печени и почек, а также в связи с уменьшением запасов фолатов в организме, которое происходит с возрастом. Для пациентов старше 55 лет применяются модифицированные протоколы лечения, например, для лечения остр ого лимфобластн ого лейкоз а. Натрий Флакон 2 мл Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия. Флакон 20 мл Один флакон объемом 20 мл содержит 96. 07 мг натрия, что эквивалентно 4. 80% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого человека 2 г. Фертильность Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что у человека метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев являются обратимыми после прекращения терапии. Поскольку метотрексат может быть генотоксичным в более высоких дозах, по возможности, до начала терапии женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре; мужчины должны обратиться за консультацией о возможности консервации спермы перед началом лечения. Контрацепция у женщин Женщинам следует избегать беременности во время терапии метотрексатом, а также необходимо применять эффективные методы контрацепции во время лечения метотрексатом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с метотрексатом, а наличие беременности должно быть исключено с помощью соответствующих мер, например, теста на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует повторять по мере необходимости (например, после любого перерыва в использовании контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности. Контрацепция у мужчин Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. В исследованиях на животных было показано, что метотрексат является генотоксичным, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск пороков развития плода или выкидыша у женщин при воздействии низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю). Данных для оценки рисков пороков развития плода или выкидыша у женщин после воздействия на организм отца в отношении более высоких доз метотрексата недостаточно. В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам-женщинам рекомендуется применять надежные методы контрацепции во время лечения партнера мужского пола и в течение как минимум 3 месяцев после завершения введения метотрексата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии или в течение 3 месяцев после завершения лечения метотрексатом. Применение во время беременности и лактации Беременность Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в период до шести месяцев после завершения лечения, пациентке необходима медицинская консультация относительно риска вредного воздействия метотрексата на плод, а также необходимо провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных метотрексат показал репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра. Было показано, что метотрексат является тератогенным для человека; сообщалось, что он вызывает гибель плода, выкидыши и/или врожденные пороки развития (например, черепно-лицевые, сердечно-сосудистые, нарушения развития центральной нервной системы и пороки развития конечностей). Метотрексат является мощным человеческим тератогеном, вызывающим повышенный риск спонтанных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития в случае применения во время беременности.
• Сообщалось о спонтанных абортах у 42.5% беременных женщин, подвергшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю), по сравнению с 22.5% у пациентов, которым назначали лекарственные препараты, отличные от метотрексата.
• Серьезные пороки развития возникали у 6.6% живых новорожденных у женщин, подвергавшихся воздействию низких доз метотрексата (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% живых новорожденных от пациенток, которые получали лекарственные препараты, отличные от метотрексата. Получено недостаточно данных относительно воздействия метотрексата в дозах выше 30 мг/неделю во время беременности, но можно ожидать более высокую частоту возникновения спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно при дозировках, обычно используемых при онкологических показаниях. При прекращении терапии до зачатия сообщалось о нормальном течении беременности. Метотрексат не следует назначать во время беременности, особенно в течение первого триместра беременности. В каждом отдельном случае польза от лечения должна быть сопоставлена с возможным риском для плода. Если данный лекарственный препарат применяется во время беременности, или если беременность возникает на фоне применения метотрексата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода. Период лактации Метотрексат проникает в грудное молоко человека. Поскольку метотрексат может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел