Лекарственные взаимодействия — Нексавар®

Путь метаболизма с участием UGT 1 A 1 При одновременном назначении препарата Нексавар ® вместе с препаратами, которые преимущественно метаболизируются /выводятся с участием UGT 1 A 1 (например, иринотекан ) или UGT 1 A 9 следует соблюдать осторожность. Доцетаксел Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Нексавар ® и доцетаксела. Неомицин Одновременное применение неомицина или других антибиотиков, которые в значительной степени вызывают нарушения в мик рофлоре желудочно-кишечного тракта, может привести к снижению биодоступности сорафениба. Перед началом курса лечения антибиотиками следует принять во внимание риск снижения концентрации сорафениба в плазме крови. Сообщалось о более высокой смертности у пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших сорафениб в сочетании с химиотерапией на основе препаратов платины. Дифференцированный рак щитовидной железы Перед началом лечения врачу рекомендуется тщательно оценить прогноз заболевания у каждого отдельного пациента с учетом максимального размера поражения; симптомов, связанных с заболеванием и скорости прогрессирования. Лечение подозреваемых побочных реакций может потребовать временной отмены или снижения дозы Нексавар ®. Рекомендуется проводить повторную оценку соотношения риск/преимущество с учетом противоопухолевой активности и переносимости. Кровотечения при дифференцированном раке щитовидной железы Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Нексавар ® следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода. Гипокальцемия при дифференцированном раке щитовидной железы При применении препарата Нексавар ® у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется тщательно контролировать уровень кальция в крови. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком. При тяжелой гипокальциемии необходима коррекция для предотвращения таких осложнений как удлинение интервала QT или пируэтной же лудочковой аритмии. Супрессия тиреотропного гормона при дифференцированном раке щитовидной железы При применении препарата Нексавар ® у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы следует контролировать уровень тиреотропного гормона. Почечно-клеточный рак О ценка соотношения польза/риск у пациентов с почечно-клеточным раком с высоким риском в соответствии с прогностической группой MSKCC ( Мемориальный раковый Центр Слоун-Кеттеринг ) не проводилась. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Индукторы метаболических ферментов Применение рифампицина за 5 дней перед назначением однократной дозы препарата Нексавар ® в среднем на 37% снижает значение показателя AUC сорафениба. Другие препараты, индуцирующие активность CYP3A4 и/или глюкоронидизацию (например, экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон ) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Ингибиторы CYP3A4 К линические фармакокинетические взаимодействия препарата Нексавар ® с ингибиторами цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазолом ) маловероятны. Субстраты CYP2 В6, CYP2C8 и CYP2C9 Сорафениб ингибирует ин- витро ферменты CYP2В6, CYP2C8 и CYP2C9 с одинаковой активностью. Однако одновременное назначение препарата Нексавар ® 2 раза в день и циклофосфамида, субстрата фермента С YP 2В6 или паклитаксела, субстрата фермента С YP 2 C 8 не приводило к клинически значимому ингибированию. На основании этих данных можно полагать, что Нексавар ® в рекомендуемой доз е 400 мг 2 раза в день не может являться ингибитором фермента CYP 2 B 6 или С YP 2 C 8. Кроме того, всем пациентам при одновременн ом прием епрепара та Нексавар ® и варфарина или фенпрокумон а, субстрат ов CYP2 C 9, рекомендуется регулярное определение показателя МНО. Субстраты CYP3A4, CYP2 D 6 и CYP2C19 Нексавар ® не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450. К линические фармакокинетические взаимодействия Нексавара ® с мидазолам ом, декстрометорфан ом и омепразол ом, которые являются субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2 D 6 и CYP2C19, соответственно, маловероятны. Субстраты UGT1A1 и UGT1A9 С орафениб i n vitr o ингибирует глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазами UGT 1 A 1 и UGT 1 A 9. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Индукци я ферментов CYP И ндукция ферментов CYP1A2 и CYP3A4 маловероятна на фоне применения препарата Нексавар ®. Субстраты Р-гликопротеина С орафениб in vitro является ингибитором транспорта Р-гликопротеина. При о дновременном назначении препарата Нексавар ® повышение плазменной концентрации субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксина, не может быть исключено. Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами Нексавар ® назначался вместе с другими различными противоопухолевыми препаратами при их общих рекомендуемых схемах дозирования, такими как гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доцетаксел и циклофосфамид. Нексавар ® не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатин а, оксалиплатина или циклофосфамида. Паклитаксел / карбоплатин Нет необходимости в коррекции дозы, когда паклитаксел и карбоплатин назначаются одновременно с препаратом Нексавар ® с 3-х дневными перерывами в приеме препарата Нексавар ® (2 дня до и в день назначения паклитаксела / карбоплатина ). Клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с препаратом Нексавар ® без перерыва неизвестно. Капецитабин Одновременное применение капецитабина (750
• 1050 мг/м 2 х 2 раза в день с 1 по 14 дни каждые 21 день) и препарата Нексавар ® (200 или 400 мг х 2 раза в день непрерывно длительно) не приводило к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но при этом отмечалось увел ичение экспозиции капецитабина на 15-50% и экспозиции 5-фторурацила на 0-52%. Клиническое значение этого небольшого до умеренного увеличения в экспозиции капецетабина и 5-фторурацила при одновременном применении препарата Нексавар ® неизвестно. Доксорубицин / Иринотекан Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению показателя AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении препарата Нексавар ® и иринотекана, активный метаболит которого SN -38 в дальне йшем метаболизируется с участием UGT 1 A 1, отмечалось увеличение показателя AUC SN -38 на 67 120% и увеличение показателя AUC иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно. Доцетаксел Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м 2 однократно через каждые 21 день) и препарата Нексавар ® (200 или 400 мг х 2 раза в день со 2 по 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными перерывами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C ma хдоцетаксела соответственно на 36-80 % и 16-32 %. Рекомендовано соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Нексавар ® и доцетаксела. Комбинация с другими препаратами Неомицин Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Эффекты других антибиотиков не изучены, однако вероятно эти эффекты будут обусловлены их способностью воздействовать с микроорганизмами, обладающих глюкуронидазной активностью. Специальные предупреждения Информация о вспомогательных веществах Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар ® у детей не установлены. Во время б еременност и или лактации Данных о применении сорафениба у беременных женщин нет. Предполагается, что сорафениб оказывает вредное воздействие на плод. Сорафениб не следует применять во время беременности, без явной необходимости, после тщательного рассмотрения потребностей матери и риска для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепци ю во время лечения. Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку сорафениб может отрицательно повлиять на рост и развитие ребенка, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и ли потенциально опасными механизмами Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Нет никаких доказательств того, что сорафениб влияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Рекомендации по применению Препарат Нексавар ® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии. Режим дозирования Рекомендуемая суточная доза препарата Нексавар ®