Лекарственные взаимодействия — Панимун Биорал

Лекарственные взаимодействия Зарегистрированы случаи взаимодействия многих лекарственных препаратов с циклоспорином. Ниже перечислены препараты, взаимодействие которых с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым. Ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Циклоспорин является, кроме того, ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов, а также может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров. Лекарственные препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у пациентов с трансплантатом, требуется частое измерение уровня циклоспорина в крови и при необходимости коррекция его дозы, особенно во время назначения или отмены сопутствующего препарата. У пациентов без трансплантата взаимосвязь между уровнем в крови и клиническими эффектами не отчетлива. Если препараты, повышающие уровень циклоспорина, принимаются пациентом одновременно, то частая оценка функции почек и тщательный контроль за побочными эффектами циклоспорина более необходимы, чем измерение уровня циклоспорина в крови. Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина Предполагается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина снижают концентрацию циклоспорина. Примеры препаратов, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, пробукол, орлистат, препараты, содержащие зверобой, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан. Препараты, содержащие зверобой продырявленный, не должны применяться совместно с препаратом Панимун Биорал ввиду риска снижения уровня циклоспорина в крови и, следовательно, снижения эффективности. Рифампицин индуцирует метаболизм циклоспорина в кишечнике и печени. Может потребоваться увеличение дозы циклоспорина в 3–5 раз при одновременном применении с рифампицином. Октреотид уменьшает всасывание циклоспорина при приеме внутрь, и может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на внутривенное применение. Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут приводить к увеличению концентрации циклоспорина. Примеры: никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон. Антибиотики-макролиды: эритромицин может в 4–7 раз увеличить экспозицию циклоспорина, иногда приводящую к нефротоксичности. Сообщалось о том, что кларитромицин увеличивал экспозицию циклоспорина вдвое. Азитромицин увеличивает уровень циклоспорина примерно на 20%. Азольные антибиотики: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол могут более чем вдвое увеличивать экспозицию циклоспорина. Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза. Одновременное применение с телапревиром привело к увеличению примерно в 4,64 раза экспозиции нормализованной дозы циклоспорина (AUC). Амиодарон существенно увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме одновременно с увеличением содержания креатинина в сыворотке. Это взаимодействие может произойти в течение длительного времени после прекращения приема амиодарона из-за очень продолжительного периода его полураспада (около 50 дней). Сообщалось, что даназол увеличивает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50%. Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) может увеличить концентрацию циклоспорина в плазме до 50%. Иматиниб увеличивает экспозицию циклоспорина и C max примерно на 20%. Каннабидиол (ингибитор P- gp ): поступали сообщения о повышении уровня в крови другого ингибитора кальциневрина при одновременном применении с каннабидиолом. Это взаимодействие может происходить из-за ингибирования оттока Р-гликопротеина из кишечника, что приводит к повышению биодоступности ингибитора кальциневрина. Поэтому циклоспорин и каннабидиол следует назначать одновременно с осторожностью, внимательно следя за побочными эффектами. У реципиентов трансплантата следует контролировать минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови и при необходимости корректировать дозу циклоспорина. У пациентов без трансплантации следует рассмотреть возможность мониторинга уровня циклоспорина в крови с коррекцией дозы при необходимости. Пищевые взаимодействия При одновременном применении препарата с грейпфрутом или грейпфрутовым соком повышается биодоступность циклоспорина. Комбинации, приводящие к потенциально повышенной нефротоксичности Следует осторожно принимать циклоспорин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать нефротоксическую синергию: аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин ), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+ сульфаметоксазол ), производные фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат ), НПВП (включая диклофенак, напроксен, сулиндак ), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н 2 -рецепторов (например, циметидин, ранитидин ), метотрексат. Необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут вызвать своим синергическим действием нефротоксичность. В случае значительного почечного нарушения необходимо уменьшить дозировку другого препарата или рассмотреть альтернативное лечение. Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, так как повышается риск развития нефротоксичности и фармакокинетических взаимодействий с CYP3A4 и (или) P-гликопротеином. Влияние ПППД (Противовирусные препараты прямого действия) на терапию На фармакокинетику циклоспорина могут влиять изменения функции печени во время терапии ПППД, связанные с клиренсом вируса гепатита С. Требуется тщательный мониторинг и возможная коррекция дозы циклоспорина для обеспечения его эффективности. Влияние циклоспорина на другие препараты Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортного P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов. Применение лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, P-гликопротеина и белков-транспортеров органических анионов, совместно с циклоспорином может повышать концентрацию в плазме крови сопутствующих препаратов, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров. Ниже представлены некоторые примеры. Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, ингибиторов ГМГ- КоА редуктазы ( статинов ) и этопозида. Если какие-либо из данных препаратов применяются совместно с циклоспорином, необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение для своевременного определения признаков токсического воздействия лекарственных препаратов. В таких случаях необходимо снижение дозы или прекращение терапии. При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует снизить, также следует избегать одновременного применения данных статинов согласно указаниям, приведенным в соответствующей инструкции по применению. Сводная информация по изменениям экспозиции статинов, применяемых обычно с циклоспорином, представлена в таблице 1. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с признаками и симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза. Таблица 1. Сводная информация по изменениям экспозиции статинов, применяемых обычно с циклоспорином Статин Доступные дозы Кратность изменения экспозиции с применением циклоспорина Аторвастатин 10–80 мг 8–10 Симвастатин 10–80 мг 6–8 Флувастатин 20–80 мг 2–4 Ловастатин 20–40 мг 5–8 Правастатин 20–80 мг 5–10 Розувастатин 5–40 мг 5–10 Питавастатин 1–4 мг 4–6 Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью. После одновременного применения циклоспорина и алискирена, субстрата P-гликопротеина, C max алискирена увеличилась примерно в 2,5 раза и AUC — примерно в 5 раз. Тем не менее фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не меняется. Одновременное применение циклоспорина и алискирена не рекомендовано. Одновременное применение дабигатрана этексилата и циклоспорина не рекомендуется в связи с P- gp ингибирующей активностью циклоспорин а. Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению числа случаев гиперплазии десен по сравнению с применением только одного циклоспорина. Одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, которая носит обратимый характер. Увеличение биодоступности диклофенака предположительно вызвано снижением его метаболизма при «первом прохождении». Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не приводит к ожидаемому увеличению их биодоступности. При одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии повышается сывороточный креатинин. Этот эффект часто обратим при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови. С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АКФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке кров и. Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, усиливая риск возникновения гипогликемии. Совместное применение бозентана и циклоспорина у здоровых добровольцев способствует повышению экспозиции бозентана в несколько раз; экспозиция циклоспорина при этом понижается на 35%. Одновременное применение циклоспорина и бозентана не рекомендовано. Введение многократных доз амбрисентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило примерно к 2-кратному увеличению экспозиции амбрисентана, а экспозиция циклоспорина была увеличена незначительно (примерно на 10%). Значительно повышается экспозиция антибиотиков группы антрациклина (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина ) у онкологических больных при одновременном внутривенном применении антибиотиков группы антрациклина и очень высоких доз циклоспорина. Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; использования живых ослабленных вакцин следует избегать. Взаимодействия, приводящие к снижению уровня других препаратов Одновременное применение циклоспорина и микофенолата натрия или микофенолата мофетила у пациентов с трансплантатами может снизить среднюю экспозицию микофеноловой кислоты на 20-50% по сравнению с другими иммуносупрессантами. Эту информацию следует принимать во внимание, особенно в случае прерывания или прекращения терапии циклоспорином. Совместное назначение одной дозы циклоспорина (200 мг или 600 мг) с одной дозой элтромбопага (50 мг) снижало AUC inf элтромбопага в плазме на 18-24% и C max на 25-39%. В ходе лечения допускается корректировка дозы элтромбопага в зависимости от уровня тромбоцитов у пациента. При совместном назначении элтромбопага с циклоспорином следует контролировать уровень тромбоцитов не реже одного раза в неделю в течение 2-3 недель. Дозу элтромбопага может потребоваться увеличить на основании данных об уровне тромбоцитов. Дети Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов. Специальные предупреждения Лимфомы и другие новообразования Как и другие иммуносупрессанты, циклоспорин увеличивает риск развития лимфом и других новообразований, особенно кожи. Повышенный риск, очевидно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием конкретных агентов. Комплексное лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин) необходимо назначать с осторожностью, поскольку существует вероятность развития лимфопролиферативных нарушений и опухолей солидных органов, которые в некоторых случаях приводят к летальным исходам. В связи с потенциальным риском возникновения злокачественных изменений кожи пациенты, получающие Панимун Биорал, в частности те, кто получает лечение псориаза или атопического дерматита, должны быть предупреждены о вреде чрезмерного пребывания на солнце без надлежащей защиты и не должны одновременно получать ультрафиолетовое излучение типа В или ПУВА-терапию ( псораленоультрафиолетовое облучение). Инфекции Как и в случае с другими иммуносупрессантами, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, активировалась латентная полиомавирусная инфекция, которая может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности к вирусной нефропатии (BKVN) с БК (бациллой Коха) или к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти состояния обусловлены высокой общей нагрузкой иммуносупрессивными препаратами. Развитие таких состояний следует учитывать при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях. Необходимо вводить эффективные профилактические и терапевтические мероприятия, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии. Нефротоксичность При лечении препаратом Панимун Биорал частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер; обычно при снижении дозы показатели возвращаются к норме. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, интерстициальный фиброз), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому требуется частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями по данному показанию. Гепатотоксичность Препарат Панимун Биорал также может вызывать дозозависимое повышение уровня билирубина и ферментов печени в сыворотке, которое носит обратимый характер. У пациентов, принимающих циклоспорин, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности и нарушений функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Большинство сообщений касалось пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, с разными исходными условиями и другими отягощающими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее использование потенциально гепатотоксических препаратов. В некоторых случаях, в основном у пациентов после трансплантации, зарегистрированы летальные исходы. Необходимо проводить тщательный регулярный контроль соответствующих показателей функции печени; при необходимости следует снизить дозу, когда фиксируются отклонения этих показателей от нормы. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше) Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста. Контроль уровня циклоспорина При применении Панимун Биорал а у пациентов после трансплантации в качестве важной меры безопасности необходим тщательный периодический мониторинг уровня циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови предпочтительно определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата) или использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), посредством которой также определяется количество неизмененного препарата. При количественном определении в плазме или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней циклоспорина в крови в начале лечения нужно проводить с помощью только специфических моноклональных антител или с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии. Для нетрансплантационных пациентов рекомендуется периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови, например, в случаях совместного применения препарата Панимун Биорал с веществами, которые могут вмешиваться в фармакокинетику циклоспорина, или при необычной клинической реакции (такой как недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, приводящая к нарушению почечной функции). Нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать лишь как рекомендации по лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей. Артериальная гипертензия В ходе лечения препаратом Панимун Биорал следует регулярно контролировать показатели артериального давления. Если выявляется артериальная гипертензия, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному средству, не влияющему на фармакокинетику циклоспорина, например, исрадипину. Повышение уровня липидов в крови Поскольку были зарегистрированы случаи незначительного обратимого повышения липидов в крови при приеме препарата Панимун Биорал, уровни липидов необходимо измерять до и через один месяц после начала лечения. При обнаружении повышенного уровня липидов необходимо уменьшить долю жиров в рационе и, если нужно, рассмотреть возможность снижения дозы. Гиперкалиемия При приеме циклоспорина увеличивается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначают циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, а также если пациенты находятся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровень калия. Гипомагниемия Прием циклоспорина повышает клиренс магния. Это может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется контролировать уровень магния в сыворотке крови, прежде всего если имеются неврологические симптомы/признаки. Если необходимо, дополнительно следует назначить препараты магния. Гиперурикемия При лечении пациентов с гиперурикемией необходимо проявлять осторожность. Живые аттенуированные вакцины Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин. Взаимодействия Следует проявлять осторожность при совместном применении циклоспорина с препаратами, которые приводят к значимому повышению или снижению концентрации циклоспорина в плазме крови путем подавления или активации CYP3A4 и/или P-гликопротеина. При совместном назначении циклоспорина с активными веществами, повышающими уровень циклоспорина либо демонстрирующими нефротоксический эффект синергии, следует проводить тщательный мониторинг нефротоксичности. Необходимо тщательно следить за клиническим состоянием пациента. Может потребоваться мониторинг уровня циклоспорина в крови и корректировка дозы циклоспорина. Следует избегать совместного применения циклоспорина и такролимуса. Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного транспортера P-гликопротеина и транспортных протеинов органических анионов, и может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, являющихся субстратами этого фермента и/или транспортеров. Следует осторожно назначать циклоспорин в комбинации с такими препаратами или следует избегать их одновременного приема. Циклоспорин приводит к повышению воздействия ингибиторов редуктазы HMG- CoA ( статинов ). При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует снизить, а также следует избегать одновременного применения данных статинов согласно указаниям, приведенным в соответствующей инструкции по применению. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза. После совместного приема циклоспорина и лерканидипина площадь под кривой (AUC) лерканидипина увеличивалась в три раза, а AUC циклоспорина увеличивалась на 21%. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина и лерканидипина. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC лерканидипина, при этом AUC циклоспорина увеличивалась на 27%. В комбинации данные препараты необходимо использовать с осторожностью, соблюдая интервал не менее 3 часов.