Состав — Пеметрексед-Келун-Казфарм

2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина ) приблизительно через 30 мин после введения пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и /или после введения цисплатина. Монотерапия Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого после химиотерапии рекомендованная доза препарата пеметрексед составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации перед началом применения Пеметрекседа Для снижения частоты возникновения и степени тяжести кожных реакций необходимо применять глюкокортикостероиды за день до введения, в день введения и на следующий день после введения пеметрекседа. Глюкокортикостероид должен быть эквивалентен 4 мг дексаметазона, принимаемого перорально 2 раза в день. Для снижения токсичности препарата пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты ил и мультивитамины с содержанием фолиевой кислоты (от 350 до 1000 мкг). Необходимо принять минимум пять доз фолиевой кислоты в течение семи дней перед первым введением пеметрекседа. Прием должен продолжаться на протяжении всего курса терапии пеметрекседом, а также в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. В 7- дневный период перед первым введением пеметрекседа пациенту необходимо ввести одну внутримышечную инъекцию витамина В12 (1000 мкг), далее – по одной инъекции каждые три цикла. Последующие инъекции витамина В12 могут быть выполнены в тот же день, что введение пеметрекседа. Мониторирование Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Пеметрексед, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) должно быть ≥1500 клеток/мм 3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм 3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ в ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени. Рекомендации по снижению дозы Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению пеметрекседа в монотерапии или в комбинации с цисплатином Таблица 1 Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина
• Гематологическая токсичность Минимальное содержание нейтрофилов <500/ мкл и минимальное содержание тромбоцитов 50 000/ мкл 75% от предыдущей дозы ( Пеметрекседа и цисплатина ) Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/ мкл без кровотечения независимо от минимального содержания нейтрофилов 75% от предыдущей дозы ( Пеметрекседа и цисплатина ) Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/ мкл с к p овотечением а независимо от минимального содержания нейтрофилов 50% от предыдущей дозы ( Пеметрекседа и цисплатина ) а Эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности Национального Института Изучения Рака, версия 2 ( CTC v 2.0; NCI 1998). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность ) 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2. Таблица 2 Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина
• Негематологическая токсичность a, b Доза Пеметрекседа ( мг /м 2 ) Доза цисплатина ( мг /м 2 ) Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени 50% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы а Общеп p инятые К p ите p ии Токсичности Национального Института Изучения Рака, ве p сия 2 ( CTC v 2.0; NCI 1998) b Исключая нейротоксичность В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени. Таблица 3 Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина
• Нейротоксичность Степень токсичности Доза Пеметрекседа ( мг / м 2 ) Доза цисплатина ( мг /м 2 ) 0-1 100% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы 2 100% от предыдущей дозы 50% от предыдущей дозы Лечение пеметрекседом должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени. Особые группы пациентов Пожилые пациенты По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется. Дети Нет соответствующих данных по использованию пеметрекседа в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого. Пациенты с нарушением функции почек Пеметрексед в основном выводится в неизменном виде почками. Данные клинических исследований свидетельствуют, что при показателях клиренса креатинина ≥45 мл/мин коррекция дозы не требуется. Пациентам, у которых клиренс креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой кате гории пациентов. Пациенты с нарушением функции печени Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались. Способ применения 1. Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Пеметрекседа для проведения внутривенной инфузий. 2. Необходимо рассчитать дозу и количества флаконов Пеметрекседа. 3. Содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. pH востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ. Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. pH востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ. 4. Соответствующий объем полученного раствора Пеметрекседа нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида и вводят в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. 5. Инфузионные растворы пеметрекседа, полученные, как указано выше, совместимы с поливинил хлоридным
• и полиолефиновым - наборам управления и инфузионных систем. 6. Перед введением раствора необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. При наличии твердых частиц препарат не применять. 7. Так как инфузионный раствор пеметрекседа предназначен только для одноразового использования, неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости) Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением пеметрекседа, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают почечную токсичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса -Джонсона и токсического эпидермального некролиза. В таблице 4 перечислены побочные эффекты лекарственных препаратов независимо от причинно-следственной связи, связанных с пеметрекседом, используемым либо в качестве монотерапевтического лечения, либо в комбинации с цисплатином, из основных регистрационных исследований ( JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT ) и после постмаркетингового периода. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/100000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 4. Частота нежелательных реакций всех степеней независимо от причинной связи из основных регистрационных исследований: JMEI ( ALIMTA против доцетаксела ), JMDB ( ALIMTA и цисплатин в сравнении с GEMZAR и цисплатином, JMCH ( ALIMTA плюс цисплатин против цисплатина ), JMEN и PARRAMOUNT ( пеметаксел ) и с постмаркетингового периода. Системно-органный класс Нежелательные реакции Инфекции и инвазии Очень часто: инфекция 1, фарингит Часто: сепсис 2 Очень редко: дермо-гиподермит Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения Нечасто: панцитопения Редко: аутоиммунная гемолитическая анемия Нарушения со стороны иммунной системы Часто: гиперчувствительность Редко: анафилактический шок Нарушения метаболизма и питания Часто: обезвоживание Нарушения со стороны нервной системы Часто: нарушение чувства вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение Нечасто: нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние Нарушения со стороны органа зрения Часто: конъюнктивит, сухость глаз, слезотечение, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевания глазной поверхности Нарушения со стороны сердца Часто: сердечная недостаточность, аритмия Нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия Нарушения со стороны сосудов Нечасто: периферическая ишемия 3 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: легочная эмболия, интерстициальный пневмонит 2,4 Желудочно-кишечные нарушения Очень часто: стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота Часто: диспепсия, запор, боль в животе Нечасто: ректальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, эзофагит, колит 5 Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы Редко: гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: сыпь, шелушение Часто: геперпигментация, зуд, многоформная эритема, алопеция, крапивница Редко: эритема Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона 2, токсический эпидермальный некролиз 2, пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отек 6, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, пруриго Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови 2 Часто: почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации Неизвестно: несахарный нефрогенный диабет, некроз почечных канальцев Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: усталость Часто: лихорадка, боль, отек, боль в груди, воспаление слизистой оболочки Лабораторные и инструментальные данные Часто: повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы (ГГТ) Травмы, интоксикации и осложнения процедур Нечасто: лучевой эзофагит, лучевой пневмонит Редко: случаи рецидива побочных эффектов лучевой терапии 1 с нейтропенией и без нее 2 в некоторых случаях с летальным исходом 3 иногда приводит к некрозу конечностей 4 при дыхательной недостаточности 5 наблюдается только в сочетании с цисплатином 6 преимущественно нижних конечностей Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях РК. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата 1 флакон лиофилизата ( для дозировки 100 мг) содержит: активное вещество
• пеметрекседа динатрия гемипента гидрат 121.4 мг, (эквивалентно пеметрексед у 100.00 мг) вспомогательные вещества: маннитол
• 100.00 мг, кислота хлороводородн ая 10% раствор и/или натрия гидроксид а 10% раствор
• до рН 6.6 – 7.8. 1 флакон лиофилизата ( для дозировки 500 мг) содержит: активное вещество
• пеметрекседа динатрия гемипента гидрат 607.0 мг, (эквивалентно пеметрексед у 500.00 мг) вспомогательные вещества: маннитол
• 500.00 мг, кислота хлороводородн ая 10% раствор и/или натрия гидроксид а 10% раствор
• до рН 6.6 – 7.8. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизат от белого до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. Форма выпуска и упаковка Препарат помещают во флакон из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в картонную пачку.