Состав — Пеметрексед-Келун-Казфарм

2, вводимая внутривенно капельно на протяжении 2 часов (см. инструкцию по применению цисплатина ) приблизительно через 30 мин после введения Пеметрексед а в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после введения цисплатина. Монотерапия Рекомендованная доза Пеметрексед а
• 500 мг/м 2 в первый день каждого 21-дневного цикла, внутривенно капельно в течение 10 минут. Рекомендации перед началом применения Пеметрекседа Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения Пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения Пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций. Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим Пеметрексед, должны быть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточн ой дозе (от 350 мкг до 1000 мкг ) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Пеметрекседа, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Пеметрексед а. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением Пеметрекседа и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения Пеметрекседа. Мониторирование Перед введением каждой дозы препарата необходимо проведение полного анализа крови пациентам, применяющим Пеметрексед, включая дифференцирование лейкоцитов и определение количества тромбоцитов. Перед началом каждого цикла химиотерапии необходимо проведение биохимического анализа крови для оценки функции почек и печени. Перед началом любого цикла химиотерапии, абсолютное число нейтрофилов должно быть ≥1500 клеток/мм 3 и тромбоцитов ≥100000 клеток/мм 3. Клиренс креатинина должен быть ≥45 мл/мин. Общий билирубин не должен превышать верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза. Уровни щелочной фосфатазы (ЩФ), аспартат амино транс феразы (АСТ) и аланин амино транс фера зы (АЛТ) не должны превышать верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Содержание ЩФ, АСТ и АЛТ ≤5 раз верхней границы нормы является приемлемым, в случае наличия опухоли печени. Рекомендации по снижению дозы Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению Пеметрексед а в монотерапии или в комбинации с цисплатином Таблица 1 Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина
• Гематологическая токсичность Минимальное содержание нейтрофилов <500/ мкл и минимальное содержание тромбоцитов 50 000/ мкл 75% от предыдущей дозы ( Пеметрекседа и цисплатина ) Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/ мкл без кровотечения независимо от минимального содержания нейтрофилов 75% от предыдущей дозы ( Пеметрекседа и цисплатина ) Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000/ мкл с к p овотечением а независимо от минимального содержания нейтрофилов 50% от предыдущей дозы ( Пеметрекседа и цисплатина ) а Эти к p ите p ии соответствуют оп p еделению к p овотечения ≥ Степени 2 в соответствии с Общеп p инятыми К p ите p иями Токсичности Национального Института Изучения Рака, ве p сия 2 (CTC v2.0; NCI 1998). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность ) 3 степени, лечение необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2. Таблица 2 Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина
• Негематологическая токсичность a, b Доза Пеметрекседа (мг/м 2 ) Доза цисплатина (мг/м 2 ) Любая токсичность 3 или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени 75% от предыдущей дозы 75% от предыдущей дозы Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени 50% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы а Общеп p инятые К p ите p ии Токсичности Национального Института Изучения Рака, ве p сия 2 ( CTC v 2.0; NCI 1998) b Исключая нейротоксичность В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Пеметрекседа и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени. Таблица 3 Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении) и цисплатина
• Нейротоксичность Степень токсичности Доза Пеметрекседа (мг/ м 2 ) Доза цисплатина (мг/м 2 ) 0-1 100% от предыдущей дозы 100% от предыдущей дозы 2 100% от предыдущей дозы 50% от предыдущей дозы Лечение Пеметрекседом должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени. Пожилые пациенты По данным клинических исследований, у пациентов в возрасте 65 лет и старше не отмечается повышенного риска развития нежелательных явлений по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Снижения дозы за исключением рекомендованных для всех пациентов, не требуется. Дети Нет соответствующих данных по использованию Пеметрексед а в педиатрической популяции при злокачественной мезотелиоме плевры и немелкоклеточном раке легкого. Пациенты с нарушением функции почек Пеметрексед вводиться пациентам с клиренсом креатинина ≥ 45 мл/мин в дозах как для всех пациентов. Пеметрексед не должна вводиться пациентам с клиренсом креатинина <45 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени Взаимосвязи между АСТ, АЛТ или общим билирубином и фармакокинетикой пеметрекседа не выявлено. Однако пациенты с нарушением функции печени, такими как уровень билирубин >1,5 раза выше верхней границы нормы и/или трансаминаз >3,0 раза выше верхней границы нормы (метастазы в печень отсутствуют) или >5,0 раз выше верхней границы нормы (наличие метастазов в печени), специально не изучались. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы передозировки: ожидаемые симптомы передозировки Пеметрексед включают угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также может наблюдаться присоединение вторичных инфекций с/без лихорадки, диарея, воспаление слизистых оболочек, сенсорная полинейропатия, сыпь. Лечение: в случае передозировки необходимо мониторирование клинического анализа крови и проведение поддерживающей терапии. Должна быть рассмотрена возможность применения кальция фолината или фолиевой кислоты при лечении передозировки. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата 1. Необходимо использовать асептическую технику при восстановлении и дальнейшем разведении Пеметрекседа для проведения внутривенной инфузи й. 2. Необходимо рассчитать дозу и количества флаконов Пеметрекседа. 3. Содержимое флакона (100 мг) растворяют в 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватог о или зеленовато-желтого цвета. pH востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ. Содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. pH востановленного раствора находится в пределах 6.6 и 7.8. НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ. 4. Соответствующий объем полученного раствора Пеметрексед а нужно довести до 100 мл 0,9 % раствором натрия хлорида и вводят в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. 5. И нфузионные растворы пеметрексед а, полученные, как указано выше, совместимы с поливинил хлорид ным
• и полиолефиновы м
• набор ам управления и инфузионных систем. 6. Перед введением раствора необходимо проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. При наличии твердых частиц препарат не применять. 7. Так как инфузионный раствор пеметрексед а предназначен только для одноразового использования, неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости) Наиболее частыми нежелательными эффектами, связанными с применением Пеметрекседа, независимо от того используется препарат в виде монотерапии или в комбинации, является подавление функции костного мозга, проявляющееся анемией, нейтропенией, лейкопенией, тромбоцитопенией, и желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, запором, фарингитом, мукозитом и стоматитом. Другие нежелательные эффекты включают почечную токсичность, повышение уровня трансаминаз, алопецию, повышенную утомляемость, обезвоживание, сыпь, инфекцию, сепсис и нейропатию. В редких случаях возможно возникновение синдрома Стивенса -Джонсона и токсического эпидермального некролиза. В таблице 4 перечислены побочные эффекты лекарственных препаратов независимо от причинно-следственной связи, связанных с пеметрекседом, используемым либо в качестве монотерапевтического лечения, либо в комбинации с цисплатином, из основных регистрационных исследований ( JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT ) и после постмаркетингового периода. Частота побочных реакции, указанных в таблицах ниже, определялись с помощью следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/100000) и неизвестно (невозможно оценить из имеющихся данных). Таблица 4. Частота нежелательных реакций всех степеней независимо от причинной связи из основных регистрационных исследований: JMEI ( ALIMTA против доцетаксела ), JMDB ( ALIMTA и цисплатин в сравнении с GEMZAR и цисплатином, JMCH ( ALIMTA плюс цисплатин против цисплатина ), JMEN и PARRAMOUNT ( пеметаксел ) и с постмаркетингового периода. Область обнаружения Нежелательная реакция Инфекции и инвазии Очень часто: инфекция 1, фарингит Часто: сепсис 2 Очень редко: дермо-гиподермит Заболевания крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения Нечасто: панцитопения Редко: аутоиммунная гемолитическая анемия Нарушения иммунной системы Часто: гиперчувствительность Редко: анафилактический шок Нарушения обмена веществ и питания Часто: обезвоживание Расстройства нервной системы Часто: расстройство вкуса, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение Нечасто: нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние Заболевания глаз Часто: конъюнктивит, сухость, слезотечение, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевания глазной поверхности Сердечные расстройства Часто: сердечная недостаточность, аритмия Нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия Сосудистые расстройства Нечасто: периферическая ишемия 3 Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Нечасто: легочная эмболия, интерстициальный пневмонит 2,4 Желудочно-кишечные расстройства Очень часто: стоматит, анорексия, рвота, диарея, тошнота Часто: диспепсия, запор, боль в животе Нечасто: ректальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, перфорация кишечника, эзофагит, колит 5 Гепатобилиарные расстройства Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы Редко: гепатит Заболевания кожи и подкожной клетчатки Очень часто: сыпь, шелушение Часто: геперпигментация, зуд, многоформная эритема, алопеция, крапивница Редко: эритема Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона 2, токсический эпидермальный некролиз 2, пемфигоид, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, эритематозный отек 6, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, почесуха Со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови 2 Часто: почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации Неизвестно: несахарный нефрогенный диабет, некроз почечных канальцев Общие расстройства и состояния в месте введения Очень часто: усталость Часто: лихорадка, боль, отек, боль в груди, воспаление слизистых Исследования Часто: повышение уровня гамма- глутамилтрансферазы Травмы, отравления и процедурные осложнения Нечасто: лучевой эзофагит, лучевой пневмонит Редко: радиационный дерматит 1 с нейтропенией и без нее 2 в некоторых случаях со смертельным исходом 3 иногда приводит к некрозу конечностей 4 при дыхательной недостаточности 5 наблюдается только в сочетании с цисплатином 6 преимущественно нижних конечностей При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата 1 флакон лиофилизата ( для дозировки 100 мг) содержит: активное вещество
• пеметрекседа динатрия гептагидрат 140.46 мг, (эквивалентно пеметрексед у 100.00 мг) вспомогательные вещества: маннитол
• 100.00 мг, кислота хлороводородн ая 10% раствор и/или натрия гидроксид а 10% раствор
• до рН 6.6 – 7.8. 1 флакон лиофилизата ( для дозировки 500 мг) содержит: активное вещество
• пеметрекседа динатрия гептагидрат 702. 28 мг, (эквивалентно пеметрексед у 500.00 мг) вспомогательные вещества: маннитол
• 500.00 мг, кислота хлороводородн ая 10% раствор и/или натрия гидроксид а 10% раствор
• до рН 6.6 – 7.8. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Лиофилизат от белого до светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. Форма выпуска и упаковка Препарат помещают во флакон из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой синего цвета. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в картонную пачку.