Меры предосторожности — ПИРФЕКТ

Функция печени У пациентов, принимающих П ИРФЕКТ, могут наблюдаться повышение уровней АЛТ и АСТ, которые более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН). В редких случаях такие повышения связаны с одновременным повышением уровня общего сывороточного билирубина. Функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) следует проводить до начала терапии, затем ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения, и далее – каждые 3 месяца. В случае значительного повышения уровней печеночных аминотрансфераз дозу препарата следует снизить или полностью прервать терапию, следуя инструкциям, указанным ниже. Для пациентов с подтвержденным повышенным уровнем АСТ, АЛТ или билирубина во время лечения может потребоваться коррекция дозы. Рекомендации в случае повышения уровней АЛТ/АСТ При повышении уровней аминотрансфераз от >3 до <5×ВГН после начала терапии необходимо прекратить совместный прием препаратов, способствующих такому повышению, исключить другие возможные причины и начать тщательное наблюдение за пациентом. При наличии клинических показаний дозу препарата можно снизить или прервать терапию. После нормализации показателей «печеночных» ферментов дозу препарата, при отсутствии непереносимости, можно постепенно повышать до рекомендуемого суточного уровня. При повышении уровней аминотрансфераз от >3 до <5×ВГН сопровождающееся гипербилирубинемией или симптомами или признаками лекарственного поражения печени, прием препарата следует полностью прекратить без возобновления лечения. Если у пациента наблюдается повышение уровней аминотрансфераз до ≥5×ВГН, следует полностью прекратить без возобновления лечения. Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд -Пью) системное воздействие пирфенидона увеличивается на 60 %. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и B по шкале Чайлд-Пью). Необходимо тщательно наблюдать за такими пациентами на предмет развития токсических реакций, особенно, если пациенты одновременно принимают известный ингибитор CYP1A2. Исследование безопасности препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводилось, поэтому таким пациентам назначение препарата ПИРФЕКТ противопоказано. Реакция фотосенсибилизации и сыпь Во время терапии препаратом Пирфект следует избегать воздействия прямого солнечного света (включая лампы солнечного света). Пациентам следует рекомендовать ежедневно использовать солнцезащитные средства, носить одежду, защищающую от воздействия солнца, и не принимать других лекарственных препаратов, способных вызывать реакции фотосенсибилизации. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости сообщать, о симптомах реакции фотосенсибилизации или сыпи своему лечащему врачу. Тяжелые реакции фотосенсибилизации наблюдаются не часто. В случае развития реакции фотосенсибилизации или сыпи легкой или средней степени тяжести может возникнуть необходимость в снижении дозы или временного прекращения терапии. Тяжелые кожные реакции Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), опасны для жизни и могут привести к смертельному исходу, о них сообщалось в пострегистрационном периоде при лечении пирфенидоном. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, пирфенидон следует немедленно отменить. Если у пациента развился ССД или ТЭН при использовании пирфенидона, лечение пирфенидоном следует полностью прекратить без возобновления лечения. Ангионевротический отек При приеме пирфенидона возможно развитие ангионевротического отека (иногда тяжелой степени), включая отек лица, губ и/или языка на фоне затрудненного дыхания или бронхолегочной обструкции. Поэтому пациенты, у которых после приема препарата развиваются признаки или симптомы ангионевротического отека, должны немедленно прекратить лечение. Купирование симптомов ангионевротического отека проводят согласно стандартам оказания медицинской помощи. П ИРФЕКТ не назначают пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, вызванный приемом пирфенидона. Головокружение Пациенты, получающие пирфенидон должны помнить о существовании собственной реакции на препарат перед тем, как приступать к действиям, требующим концентрации внимания или координации. В большинстве случаев головокружение проходит в среднем через 22 дня. Если головокружение не проходит или его симптомы усугубляются, может потребоваться снижение дозы вплоть до прекращения терапии. Утомляемость Пациенты должны помнить о существовании собственной реакции на препарат перед тем, как приступать к действиям, требующим концентрации внимания или координации. Потеря веса Следует наблюдать за весом пациента и, при необходимости, увеличить калорийность рациона, если потеря веса является значительной. Гипонатриемия Сообщалось о случаях гипонатриемии у пациентов, получавших пирфенидон (см. раздел «Побочное действие»). Как симптом, гипонатриемия может быть малозаметной и маскироваться наличием сопутствующих заболеваний, рекомендуется регулярно проверять соответствующие лабораторные параметры, особенно при наличии признаков и симптомов, таких как тошнота, головная боль или головокружение. Вз аимодействие с другими лекарств ен ными препаратами Приблизительно 70–80 % пирфенидона подвергается метаболизму под действием цитохрома CYP1A2 с незначительным участием других изоферментов системы цитохрома CYP, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Прием грейпфрутового сока может ингибировать активность CYP1A2. Поэтому грейпфрутовый сок следует исключить из питания во время терапии пирфенидоном. Флувоксамин и ингибиторы CYP1A2 Совместный прием пирфенидона и флувоксамина (мощного ингибитора CYP1A2, также обладающего ингибирующим действием на другие изоферменты CYP (CYP2C9, 2C19 и 2D6) приводит к 4х-кратному повышению системной экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Совместный прием пирфенидона с флувоксамином противопоказан. Перед началом терапии необходимо прекратить прием флувоксамина и не использовать флувоксамин во время лечения. Также во время лечения следует избегать приема других препаратов, ингибирующих как CYP1A2, так и один или несколько других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, CYP2C9, 2C19 и 2D6). Экстраполяция in vitro
• in vivo показывает, что мощные и селективные ингибиторы CYP1A2 (например, эноксацин ) способны повышать уровень системного воздействия пирфенидона приблизительно в 2-4 раза. Если избежать совместного приема пирфенидона с мощным и селективным ингибитором CYP1A2 не удается, дозу препарата П ИРФЕКТ следует снизить до 801 мг/ сут (267 мг три раза в сутки). Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет развития нежелательных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. При необходимости прием препарата следует прекратить. Совместный прием препарата пирфенидон и ципрофлоксацина (умеренного ингибитора CYP1A2) увеличивает системное воздействие пирфенидона на 81 %. Если прием ципрофлоксацина в дозе 750 мг два раза в сутки необходим, дозу пирфенидона следует снизить до 1602 мг/ сут (по две капсулы три раза в день). К назначению препарата П ИРФЕКТ следует подходить с осторожностью, если одновременно принимается ципрофлоксацин в дозе 250 мг или 500 мг один-два раза в сутки. П ИРФЕКТ следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих другие умеренные ингибиторы CYP1A2 (например, амиодарон, пропафенон ). Также необходимо проявлять особую осторожность, если ингибиторы CYP1A2 используются совместно с мощными ингибиторами одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона, включая CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол), 2C19 (например, хлорамфеникол) и 2D6 (например, флуксетин, пароксетин ). Курение и индукторы CYP1A2 Курение способно индуцировать синтез печеночных ферментов, тем самым увеличивая клиренс препарата и уменьшая его системную экспозицию. Принимая во внимание взаимосвязь между курением и потенциальной индукцией CYP1A2, совместного применения мощных индукторов CYP1A2, включая курение, во время терапии следует избегать. Пациентам необходимо настоятельно советовать прекратить прием мощных индукторов CYP1A2 и воздерживаться от курения перед началом, а также во время лечения. Совместный прием умеренных индукторов CYP1A2 (например, омепразола ), теоретически может приводить к снижению уровня пирфенидона в плазме. Совместный прием препарата П ИРФЕКТ с лекарственными препаратами, выступающими в качестве мощных индукторов CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина ), может приводить к значительному снижению уровня пирфенидона в плазме. При возможности следует избегать совместного использования подобных препаратов в сочетании с препаратом П ИРФЕКТ. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Нет данных о применении пирфенидона для лечения ИЛФ у детей. Пациенты пожилого возраста Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется. Во время беременности или лактации Беременность Данные о применении пирфенидона у беременных женщин отсутствуют. У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. Введение высоких доз препарата (≥1000 мг/кг/сутки) у крыс приводило к удлинению гестационного периода и снижению жизнеспособности плода. В качестве меры предосторожности принимать пирфенидон во время беременности не рекомендуется. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении препарата П ИРФЕКТ должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом для матери. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами П ИРФЕКТ может вызывать головокружение и утомляемость и оказывать влияние на способность к вождению и использованию механизмов. В случае развития упомянутых симптомов пациентам следует соблюдать осторожность и воздерживаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами. Рекомендации по применению Терапия препаратом П ИРФЕКТ должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении ИЛФ. Дозирование Взрослые В начале терапии дозу препарата следует постепенно повышать до рекомендуемой суточной дозы девять капсул в сутки в течение 14 дней следующим образом:
• День 1-7: по одной капсуле три раза в день (801 мг/ сут )
• День 8-14: по две капсулы три раза в день (1602 мг/ сут )
• Начиная с 15-го дня: по три капсулы три раза в день (2403 мг/ сут ) Рекомендуемая поддерживающая суточная доза препарата ПИРФЕКТ у пациентов с ИЛФ: по три капсулы (267 мг) три раза в сутки вместе с приемом пищи, т.е. в сумме 2403 мг/ сут. Превышение суточной дозы выше 2403 мг/ сут не рекомендовано. Пациенты, пропустившие подряд 14 или более дней терапии препаратом П ИРФЕКТ, должны повторно начинать терапию с исходной 2-недельной титрации до рекомендованной суточной дозы.