Програф®

− 0,30 мг/кг/ день, введение осуществляют двумя раздельными дозами (например, утром и вечером). Поддерживающая терапия
• взрослы еи дет и В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф ® обычно снижают до минимальной контролируемой концентрации в крови. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость в коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения
• взрослы еи дет и Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф ® с контролем кон центрации в крови в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно
• /поликлональных антител. При переводе детей на терапию препаратом Програф ® начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/ сут следует разделить на два приема (утром и вечером). При переводе детей на терапию препаратом Програф ® начальную дозу 0,2− 0,3 мг/кг/ сут следует разделить на два приема (утром и вечером). Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на препарат Програф ® смотрите руководство в конце данного раздела «Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов». Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировок, ориентированное на пока затели концентрации препарата в крови, для того чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин. Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (в том числе концентрации креатинина в сыворо тке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза). Дети: для достижения необходимого уровня препарата в крови детям обычн о требуются дозы, которые в 1,5– 2 раза выше, чем дозы для взрослых. Пожилые пациенты: в насто ящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у пожилых пациентов. Перевод с терапии циклоспорином: о дновременное применение циклоспорина и препарат а Програф ® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторо жность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф ®. Лечение препаратом Програф ® следует начинать после оценки конц ентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата Програф ® следует отложить, если в крови пациента уровень циклоспорина превышает стандартно допустимые показатели. Препарат назначают через 12
• 24 часа после отмены циклоспорина. После перевода необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспо рина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в крови Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в крови с помощью методов иммунологического анализа, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). В послеоперационном периоде важно контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. При пер оральном введении препарата его минимальный уровень в крови следу ет определять примерно через 12 часов после введения дозы, непосредственно перед введением следующей дозы. Частота мониторинга уров ня препарата в крови зависит от клинических потребностей. Поскольку препарат Програф ® является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция схемы дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут заметными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода, в затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимал ьную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф ® или изменения схемы иммуносупрессии, пути введения, а также после совместного применения с препа ратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови. Анализ данных клинических исследований показал, что успешное лечение большинства пациентов может обеспечиваться при поддержании минимальной концентрации такролимуса в крови на уровне ниже 20 нг /мл. При интерпретации данных об уровне такролимуса в цельной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике минимальный уровень препарата в цельной крови в раннем посттрансплантационном периоде у реципиентов трансплантата печени обычно составляет от 5 до 20 нг /мл, а у реципиентов трансплантата почки или сердца — от 10 до 20 нг /мл. У реципиентов трансплантата печени, почки или сердца концентрация препарата в крови в период поддерживаю щей терапии обычно составляет 5– 15 нг /мл. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточной концентрации креатинина и повышение аланинаминотрансферазы. Лечение Специфический антидот к препарату Програф ®

- профилактика отторжения трансплантата у реципиентов аллотрансплантата почки, печени или сердца
• лечение отторжения аллотрансплантанта, резистентного к лечению другими иммуносупрессорными препаратами Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ

При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, в том числе отторжению трансплантата, или к другим побочным эффектам, которые могут быть следствием недостаточной или повышенной экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать такролимус в одной лекарственной форме, соблюдая соответствующий ежедневный режим дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования должно происходить только под тщательным контролем специалиста в области трансплантологии. Во время начального посттрансплантационного периода следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериального давления, ЭКГ, неврологического статуса и состояния зрения, концентрации глюкозы в крови натощак, концентрации электролитов (особенно калия), функциональных проб печени и почек, гематологических показателей, показателей свертываемости крови, концентрации белков плазмы крови. При наличии клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии. Вспомогательные вещества Поскольку препарат Програф ® содержит лактозу, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимост ью галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат. Чернила, используемые для надписи на капсулах Програф ® 0,5 мг и 1 мг, содержат соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое следует взвесить пользу от применения препарата Програф ® с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности. Это т препарат со держит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Метаболические взаимодействия Такролимус, находящийся в системно м кровотоке, метаболизируется в печени изоферментом CYP3A 4. Кроме того, имеются данные о метаболизме в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения с ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повышать или понижать концентрации такролимуса в крови. Подобным образом, прекращение приема таких лекарственных препаратов или лекарственных средств растительного происхождения может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови. Фармакокинетические исследования показали, что основной причиной повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является увеличение биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследст вие ингибирования метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печеночный клиренс является менее выраженным. Поэтому настоятельно рекомендуется осуществлять строгий контроль специалистом по трансплантации концентрации такролимуса в крови, функции трансплантата и других нежелательных реакций, включая нейротоксичность, а также удлинения интервала QT (при проведении ЭКГ), функции почек и других побочных эффектов при одновременном применении веществ, которые могут оказывать влияние на метаболизм изофермента CYP3A4, и прерывать терапию или корректировать соответствующим образом дозу такролимуса для поддержания экспозиции такролимуса на одном уровне. Подобным образом, за пациентами следует внимательно наблюдать при одновременном назначении такролимуса с несколькими веществами, которые влияют на CYP3A4, поскольку действие такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться. Влияющие на такролимус лекарственные средства приводятся в таблице ниже. Примеры взаимодействия лекарственных средств не являются исчерпывающими и всеохватывающими, поэтому следует изучать инструкцию каждого препарата, который предпола гается применять одновременно с такролимусом, для получения информации о характере метаболизма, метаболических путях, путях взаимодействия, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые необходимо предпринять в отношении одновременного применения. Лекарственные средства, влияющие на такролимус Класс или название препарата/вещества Влияние лекарственного взаимодействия Рекомендации касательно совместного введения Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) Следует избегать употреблени я в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока. Циклоспорин. Может увеличивать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови. Кроме того, могут возникать синергетические/ аддитивные нефротоксические эффекты. Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса. Препараты с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. Мо гу тусиливать нефротоксические или нейротоксические эффекты такролимуса. Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими эффектами. Если невозможно избежать одновременного применения, наблюдайте за функцией почек и другими побочными эффектами и при необходимости корректируйте дозу такролимуса. Сильные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол ), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин ), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир ), ингибиторы протеазы ВГС (например, телапревир, боцепр евир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром при использовании с дасабувиром и без него), нефазодон, усилитель фармакокинетических свойств кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб. Также наблюдали сь интенсивные взаимодействия с макролидным антибиотиком эритромицином. Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьезных нежелательных реакций (таких как нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что треб ует тщательного наблюдения [см.

Антинеопластические
и иммуномодулирующие препараты.
Имму
носупресанты
.
Кальциневрина
ингибиторы. Такролимус.
Код АТХ
L
04
AD
02

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в во де и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижа я токсические концентрации лекарства. Обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов. Многие из нежелательных лекарственных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Прием лекарственного препарата внутрь связан с более низкой частотой развития нежелательных лекарственных реакций по сравнению с внутривенным введением. Нежелательные лекарственные реакции перечислены ниже в порядке убывания частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных). Инфекционные и паразитарные заболевания Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций. У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе препарат Програф ®, были зарегистрированы случаи ЦМВ-инфекции, нефропатии, связанной с ВК вирусом, а также случаи, связанные с вирусом JC прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития лимфопролиферативных и злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто:
• анемия, лейкопения, тромбоцито пения, лейкоцитоз, отклонения от нормы эритроцитарных показателей Нечасто:
• коагулопатии, отклонени я от нормы показател ей свертывания крови и времени кровотечения, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия Редко:
• тромботическая тромбоцитопен ическая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия Неизвестн о:
• парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропени я Нарушения со стороны иммунной системы
• у пациентов, принимавших такролим ус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции Нарушения со стороны эндокринной системы Редко:
• гирсутизм Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто:
• гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия Часто:
• гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения Нечасто:
• обезвоживание, гипопротеи немия, гиперфосфатемия, гипогликемия Нарушения психики Очень часто:
• бессонница Часто:
• симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настрое ние, аффективные расстройства и нарушения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства Нечасто:
• психотическое расстройство Нарушения со стороны нервной системы Очень часто:
• тремор, головная боль Часто:
• судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические не й ропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы Нечасто:
• кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия Редко:
• гипертонус Очень редко:
• миастения Неизвестн о:
• синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Нарушения со стороны органа зрения Часто:
• нечеткость зрени я, фотофобия, нарушения зрения Нечасто:
• катаракта Редко:
• слепота Неизвестн о:
• оптическая невропатия Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто:
• шум в ушах Нечасто:
• тугоухость Редко:
• нейросенсорная глухота Очень редко:
• потеря слуха Нарушения со стороны сердца Часто:
• ишемические коронарные расстройства, тахикардия Нечасто:
• желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиени я Редко:
• перикардиальный выпот Очень редко:
• двунаправленная желудочковая тахикардия ( Torsades de pointes ) С осуд истые расстройства Очень часто:
• артериальная гипертензия Часто:
• кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, сосудистые гипотензивные расстройства Нечасто:
• инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто:
• одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и воспаление Нечасто:
• дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма Редко:
• острый респираторный дистресс-синдром Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто:
• диарея, тошнота Часто:
• воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление, асцит, рвота, желудочн о-кишечная и абдоминальная боль, симптомы диспепсии, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, неоформленный стул, желудочно-кишечн ый дискомфорт Нечасто:
• паралитическая непроходимость кишечника, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушен ие эвакуаторной функции желудка Редко:
• частичная кишечная непроходимость, панкреатические псевдокисты Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто:
• холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холангит Редко:
• тромбоз печеночной артерии, венооклюзионная болезнь печен и Очень редко:
• печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто:
• зуд, сыпь, алопеция, акне, усиленное потоотделение Нечасто:
• дерматит, фото чувствительность Редко:
• токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) Очень редко:
• синдром Стивенса
• Джонсона Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто:
• артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине Нечасто:
• нарушения со стороны сустав ов Редко:
• снижение подвижности Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто:
• нарушение функции почек Часто:
• почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, почечный канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры Нечасто:
• анурия, гемолити ко
• уремический синдром Очень редко:
• нефропатия, геморрагический цистит Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто:
• дисменорея и маточное кровотечение Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто:
• астенические состояния, фебриль ные расстройства, отеки, боль и дискомфорт, на рушения восприятия температуры тела Нечасто:
• полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, непереносимость повышенной темп ературы, ощущение сдавливания груд ной клетки, тревожность, чувство дискомфорта Редко:
• жажда, падения, ощущение стеснения в груди, образование язвы Очень редко:
• увеличение массы жировой ткани Лабораторные и инструментальные данные Очень часто:
• отклонение от нормы показателей функции печени Часто:
• отклонение показателей печеночных ферментов и нарушения функций, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела Нечасто:
• повышение активности амилазы, отклонение от нормы показателей ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение а ктивности лактатдегидрогеназы в крови Очень редко:
• отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Часто:
• первичная дисфункция трансплантата При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена). Описание отдельных нежелательных реакций Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках б олевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты. При возникновении неж елательных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет а медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http://www.ndda.kz. Дополнительн ые сведения

3 года. Не применять по истечении срока годности! Условия хранения Хранить в сухом месте, при температуре не выше 25 0 С, в оригинальной упаковке. После вскрытия запаянного алюминиевого пакета, капсулы хранить при температуре не выше 25 0 С в течение 1 года. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе « Астеллас Ирланд. Ко. Лтд», Киллорглин, V 93 FC 86, округ Керри, Ирландия Тел: +31715455766 факс: +31715455208 Адрес электронной почты: safety
• eu @ astellas. com Держатель регистрационного удостоверения Астеллас Фарма Юроп Б.В., Силвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды Тел: +31715455766 факс: +31715455208 Адрес электронной почты: safety
• eu @ astellas. com Наименование и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Ре спублики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных препаратов от потребителей ТОО Астеллас Фарма 050059, Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 15, БЦ « Нурлы Тау», корпус 4В, офис 19-4В-10 Телефон/факс +7 727 311 13 88/89/90 P harmacovigilance. KZ @ astellas. com