Лекарственные взаимодействия — Ранолазин NOBEL®

Ингибиторы CYP3A4 или P- gp Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность побочных эффектов, связанных с дозой (например, тошнота, головокружение), также может увеличиваться с увеличением концентрации в плазме. Сопутствующее лечение кетоконазолом 200 мг два раза в день увеличивало AUC ранолазина в 3–3,9 раза во время лечения ранолазином. Сочетание ранолазина с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, позаконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном ) противопоказано. Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором CYP3A4. Дилтиазем (180–360 мг один раз в сутки), умеренно мощный ингибитор CYP3A4, вызывает дозозависимое повышение средних стационарных концентраций ранолазина в 1,5–2,4 раза. Тщательное титрование дозы ранолазин а, рекомендуется пациентам, принимающим дилтиазем и другие умеренно сильные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол). Может потребоваться понижающее титрование ранолазин а. Ранолазин является субстратом для P- gp. Ингибиторы P- gp (например, циклоспорин, верапамил ) повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг 3 раза в день) увеличивает стационарную концентрацию ранолазина в 2,2 раза. Пациентам, принимающим ингибиторы P- gp, рекомендуется осторожное титрование дозы ранолазин а. Может потребоваться понижающее титрование ранолазин а. Индукторы CYP3A4 Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает стационарные концентрации ранолазина примерно на 95%. Следует избегать начала лечения препаратом ранолазин во время приема индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина, зверобоя). Ингибиторы CYP2D6 Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6. Таким образом, ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг один раз в сутки увеличивал стационарные концентрации ранолазина 1000 мг два раза в сутки в плазме в среднем в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. При уровне дозы 500 мг два раза в день совместное введение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к увеличению AUC ранолазина примерно на 62%. Влияние ранолазина на другие лекарственные препараты Ранолазин является сильнодействующим ингибитором P- gp и умеренным ингибитором CYP3A4 и может повышать плазменные концентрации субстратов P- gp или CYP3A4. Тканевое распределение препаратов, которые переносятся P- gp, может увеличиваться. Может потребоваться корректировка дозы чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина ) и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус ), поскольку ранолазин, может повышать концентрации этих препаратов в плазме. Имеющиеся данные позволяют предположить, что ранолазин является мягким ингибитором CYP2D6. Ранолазин 750 мг два раза в сутки повышал концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раза. Следовательно, воздействие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекаинида или, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков) может быть увеличено при одновременном применении с ранолазин ом, и могут потребоваться более низкие дозы этих лекарственных средств. Потенциал ингибирования CYP2B6 не оценивался. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с субстратами CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренц, циклофосфамид ). Дигоксин. Сообщалось об увеличении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при совместном применении ранолазин а и дигоксина. Следовательно, следует контролировать уровень дигоксина после начала и прекращения терапии ранолазин ом. Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина сильно зависят от CYP3A4. Ранолазин 1000 мг два раза в день увеличивал плазменную концентрацию лактона симвастатина и кислоты симвастатина примерно в 2 раза. В постмаркетинговом опыте рабдомиолиз был связан с приемом высоких доз симвастатина, и случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших ранолазин и симвастатин. Ограничьте дозу симвастатина до 20 мг один раз в сутки для пациентов, принимающих любую дозу ранолазин а. Аторвастатин. Ранолазин 1000 мг два раза в день увеличивал Cmax и AUC аторвастатина 80 мг один раз в день в 1,4 и 1,3 раза, соответственно, и изменял Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При приеме ранолазин а может рассматриваться ограничение дозы аторвастатина и соответствующий клинический мониторинг. Ограничение дозы других статинов, метаболизируемых CYP3A4 (например, ловастатина ), может рассматриваться при приеме ранолазин а. Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. У пациентов после приема ранолазина наблюдались повышенные плазменные концентрации такролимуса, субстрата CYP3A4. Рекомендуется контролировать уровень такролимуса в крови при совместном применении ранолазин а и такролимуса и соответственно корректировать дозировку такролимуса. Это также рекомендуется для других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус ). Лекарства, транспортируемые о рганическим транспортером катионов-2 (OCT2). Экспозиция метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме увеличивалась в 1,4 и 1,8 раза у субъектов с сахарным диабетом 2 типа при совместном применении с ранолазин ом 500 мг и 1000 мг два раза в сутки соответственно. Воздействие других субстратов OCT2, включая, помимо прочего, пиндолол и варениклин, может быть затронуто в аналогичной степени. Существует теоретический риск того, что одновременное лечение ранолазином с другими лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QTc, может вызвать фармакодинамическое взаимодействие и увеличить возможный риск желудочковых аритмий. Примеры таких лекарств включают определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин ), определенные антиаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид ), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин). Специальные предупреждения Во время беременности или лактации Количество данных об использовании ранолазина у беременных женщин ограничено. Потенциальный риск для человека неизвестен. Ранолазин NOBEL ® не следует применять во время беременности без явной необходимости. Нельзя исключить риск для грудного ребенка. Ранолазин NOBEL ® не следует применять в период кормления грудью. Особенности в лияни я препарата на способность управлять транспортным средств о м и ли потенциально опасными механизмами Исследования влияния Ранолазин NOBEL ® на способность управлять автомобилем и механизмами не проводились. Ранолазин NOBEL ® может вызвать головокружение, помутнение зрения, диплопию, состояние спутанности сознания, нарушение координации, галлюцинации, что может повлиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Рекомендуемая начальная доза Ранолазин NOBEL ®