Лекарственные взаимодействия — Сипонимод-Виста

Антинеопластическая, иммуномодулирующая или иммуносупрессивная терапия Сипонимод не изучался в комбинации с антинеопластическими, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме из-за риска возникновения дополнительных иммунных воздействий во время такой терапии и в течение нескольких недель после прекращения приема любого из этих препаратов. В связи с особенностями и продолжительностью иммуноподавляющего действия алемтузумаба, описанными в информации о препарате, начинать лечение сипонимодом после алемтузумаба не рекомендуется, если только польза от лечения явно не перевешивает риски для конкретного пациента. Антиаритмические препараты, препараты с удлинением интервала QT, препараты, которые могут снижать частоту сердечных сокращений В период начала лечения сипонимод не следует принимать одновременно с препаратами класса Ia (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, сотала). амиодарон, соталол) антиаритмические препараты, препараты с удлинением интервала QT и известными аритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие частоту сердечных сокращений (например, верапамил или дилтиазем), или другие препараты, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин или дигоксин), из-за потенциального дополнительного влияния на частоту сердечных сокращений. Данные о сопутствующем применении этих лекарственных средств с сипонимодом отсутствуют. Одновременное применение этих препаратов в период начала лечения может быть связано с тяжелой брадикардией и блокадой сердца. Из-за потенциального дополнительного влияния на частоту сердечных сокращений лечение сипонимодом, как правило, не следует начинать у пациентов, которые одновременно принимают эти препараты. Если рассматривается возможность лечения сипонимодом, следует обратиться к кардиологу за советом относительно перехода на препараты, не снижающие частоту сердечных сокращений, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Бета-блокаторы Следует соблюдать осторожность при назначении сипонимода пациентам, принимающим бета-блокаторы, из-за дополнительного влияния на снижение частоты сердечных сокращений. Лечение бета-блокаторами можно начинать у пациентов, получающих стабильные дозы сипонимода. Отрицательный хронотропный эффект совместного приема сипонимода и пропранолола рассматривался в специальном исследовании фармакодинамики/безопасности. Добавление пропранолола к фармакокинетическому/фармакодинамическому устойчивому состоянию сипонимода имело менее выраженный отрицательный хронотропный эффект (менее значительный, чем суммарный) по сравнению с добавлением сипонимода к фармакокинетическому/фармакодинамическому устойчивому состоянию пропранолола (суммарный эффект ЧСС). Вакцинация Использование живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфекции, поэтому следует избегать их применения во время лечения сипонимодом и в течение 4 недель после лечения. Во время и в течение 4 недель после лечения сипонимодом вакцинация может быть менее эффективной. Считается, что эффективность вакцинации не снижается, если лечение сипонимодом приостановить за 1 неделю до вакцинации до 4 недель после вакцинации. В специальном исследовании здоровых добровольцев I фазы одновременное лечение сипонимодом с противогриппозной вакциной или более короткая пауза в лечении (от 10 дней до 14 дней после вакцинации) показали более низкую частоту ответных реакций (примерно на 15 30 % ниже) по сравнению с плацебо, в то время как эффективность вакцинации PPV 23 не была снижена при одновременном лечении сипонимодом. Возможность влияния других лекарственных средств на фармакокинетику сипонимода Сипонимод метаболизируется преимущественно цитохромом P450 2C9 (CYP2C9) (79,3 %) и в меньшей степени цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). CYP2C9 является полиморфным ферментом, и эффект межлекарственного взаимодействия (МЛВ) в присутствии ингибиторов или индукторов CYP3A или CYP2C9, как предполагается, зависит от генотипа CYP2C9. Ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4 Из-за значительного повышения воздействия сипонимода не рекомендуется одновременное применение этого препарата и лекарственных средств, вызывающих умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или сильное ингибирование CYP3A4. В качестве сопутствующего препарата можно использовать двойной ингибитор CYP2C9/CYP3A4 умеренной степени (например, флуконазол) или ингибитор CYP2C9 умеренной степени в комбинации с отдельным ингибитором CYP3A4 умеренной или сильной степени. Совместное применение флуконазола (умеренного двойного ингибитора CYP2C9/CYP3A4) в дозе 200 мг в сутки в стабильном состоянии и однократной дозы сипонимода в дозе 4 мг у здоровых добровольцев с генотипом CYP2C9*1*1 привело к 2-кратному увеличению площади под кривой (AUC) сипонимода. Согласно оценке потенциала лекарственного взаимодействия с помощью физиологически обоснованного фармакокинетического (PBPK) моделирования, прогнозируется максимальное 2-кратное увеличение площади AUC сипонимода для всех генотипов с любым типом ингибиторов CYP3A4 и CYP2C9, за исключением пациентов с генотипом CYP2C9*2*2. У пациентов с генотипом CYP2C9*2*2 ожидается увеличение значения AUC сипонимода в 2,7 раза при наличии умеренных ингибиторов CYP2C9/CYP3A4. Индукторы CYP2C9 и CYP3A4 Сипонимод можно сочетать с большинством типов индукторов CYP2C9 и CYP3A4. Однако из-за ожидаемого снижения воздействия сипонимода следует рассмотреть целесообразность и возможную пользу лечения при совместном применении сипонимода:
• с сильными двойными индукторами CYP3A4/умеренными CYP2C9 (например, карбамазепином) или с умеренным индуктором CYP2C9 в комбинации с отдельным сильным индуктором CYP3A4 у всех пациентов независимо от генотипа.
• с умеренными индукторами CYP3A4 (например, модафинилом) или сильными индукторами CYP3A4 у пациентов с генотипом CYP2C9*1*3 или *2*3. При таких условиях ожидается значительное снижение воздействия сипонимода (до 76% и 51 %, соответственно), согласно оценке потенциала лекарственного взаимодействия с помощью физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования. Совместный прием сипонимода в дозе 2 мг в день в присутствии 600 мг в день рифампина (сильного индуктора CYP3A4 и умеренного индуктора CYP2C9) снижал показатели AUCtau,ss и Cmax ss сипонимода на 57 % и 45 %, соответственно, у пациентов с CY2C9*1*1. Пероральные контрацептивы Совместное применение с сипонимодом не выявило клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику комбинированного перорального контрацептива с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Поэтому эффективность исследуемого перорального контрацептива сохранялась при лечении сипонимодом. Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводилось, однако влияния сипонимода на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается. Специальные предупреждения Инфекции Риск инфекций Основным фармакодинамическим эффектом сипонимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20 30 % от исходных значений. Такое действие обусловлено обратимой секвестрацией лимфоцитов в лимфоидных тканях. Влияние сипонимода на иммунную систему может повышать риск развития инфекций. Перед началом лечения необходимо сдать свежий развернутый анализ крови (РАК) (т.е. в течение последних 6 месяцев или после прекращения предыдущей терапии). Кроме того, рекомендуется проводить исследование развернутого анализа крови через 3 4 месяца после начала лечения и в дальнейшем не реже одного раза в год, а также в случае появления признаков инфекции. Абсолютное число лимфоцитов <0,2 х 10 9 /л, если оно подтверждено, должно привести к снижению дозы до 1 мг, поскольку в клинических исследованиях доза сипонимода была снижена у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов <0,2 х 10 9 /л. Подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов <0,2 х 10 9 /л у пациента, уже получающего сипонимод в дозе 1 мг, должно привести к прерыванию терапии сипонимодом до достижения уровня 0,6 х 10 9 /л, когда может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении сипонимода. У пациентов с тяжелой активной инфекцией начало лечения должно быть отложено до ее исчезновения. Поскольку остаточные фармакодинамические эффекты, такие как снижение уровня лимфоцитов в периферической крови, могут сохраняться в течение 3-4 недель после прекращения лечения, необходимо сохранять бдительность в отношении инфекции в течение всего этого периода. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о симптомах инфекции. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии должны применяться эффективные диагностические и терапевтические стратегии. В случае развития у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения сипонимодом. При применении сипонимода сообщалось о случаях криптококкового менингита (КМ). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими КМ, должны пройти оперативное диагностическое обследование. Лечение сипонимодом следует приостановить до исключения КМ. Если диагноз КМ установлен, необходимо начать соответствующее лечение. При применении сипонимода сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врачам следует быть бдительными при появлении клинических симптомов или результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ лечение сипонимодом следует приостановить до исключения ПМЛ. Если ПМЛ подтвердится, лечение сипонимодом следует прекратить. Герпесвирусная инфекция Случаи герпесвирусной инфекции (включая случаи менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами varicella zoster [VZV]) возникали при применении сипонимода в любое время во время лечения. При возникновении герпесного менингита или менингоэнцефалита прием сипонимода следует прекратить и назначить надлежащее лечение соответствующей инфекции. Пациенты без подтвержденного врачом анамнеза ветряной оспы или без документального подтверждения полного курса вакцинации против VZV должны быть проверены на наличие антител к VZV до начала приема сипонимода. Вакцинация Перед началом лечения сипонимодом пациентам с отрицательными антителами рекомендуется провести полный курс вакцинации против ветряной оспы, после чего начало лечения следует отложить на 1 месяц, чтобы дать возможность проявиться полному эффекту вакцинации. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин во время приема сипонимода и в течение 4 недель после прекращения лечения. Другие типы вакцин могут быть менее эффективными, если их вводить во время лечения сипонимодом. Рекомендуется прекратить лечение за 1 неделю до планируемой вакцинации и в течение 4 недель после нее. При прекращении терапии сипонимодом для проведения вакцинации следует учитывать возможность возвращения активности заболевания. Сопутствующее лечение антинеопластическими, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами Совместное назначение антинеопластических, иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов (включая кортикостероиды) следует проводить с осторожностью из-за риска дополнительного воздействия на иммунную систему при такой терапии. Макулярный отек В клиническом исследовании III фазы макулярный отек с визуальными симптомами или без них встречался чаще при приеме сипонимода (1,8 %), чем при приеме плацебо (0,2 %). Большинство случаев возникало в течение первых 3 4 месяцев терапии. Поэтому рекомендуется проводить офтальмологическую оценку через 3 4 месяца после начала лечения. Поскольку случаи макулярного отека наблюдались и при более длительном лечении, пациенты должны сообщать о нарушениях зрения в любое время, пока они принимают сипонимод, и рекомендуется провести оценку состояния глазного дна, включая макулу. Терапию сипонимодом не следует начинать у пациентов с макулярным отеком до его исчезновения. Сипонимод следует с осторожностью применять у пациентов с сахарным диабетом, увеитом или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки из-за потенциального повышения риска развития макулярного отека. Таким пациентам рекомендуется пройти офтальмологическое обследование до начала терапии и регулярно во время приема сипонимода для выявления макулярного отека. Продолжение терапии сипонимодом у пациентов с макулярным отеком не изучалось. Рекомендуется прекратить прием сипонимода, если у пациента развивается макулярный отек. Решение о том, следует ли возобновить прием сипонимода после его исчезновения, должно приниматься с учетом потенциальной пользы и рисков для конкретного пациента. Брадиаритмия Начало лечения сипонимодом приводит к преходящему снижению частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. Поэтому в начале лечения применяется схема титрования для достижения поддерживающей дозы на 6-й день. После приема первой дозы титрования снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение часа, а максимальное снижение в день 1 происходит примерно через 3 4 часа. При дальнейшем повышении дозы в последующие дни наблюдается дальнейшее снижение частоты сердечных сокращений, максимальное снижение по сравнению с первым (исходным) днем достигается на 5 6 день. Наибольшее ежедневное снижение абсолютной среднечасовой частоты сердечных сокращений после приема дозы наблюдается в день 1, при этом пульс снижается в среднем на 5 6 ударов в минуту (уд/мин). В последующие дни снижение частоты сердечных сокращений после приема дозы менее выражено. При продолжении приема препарата частота сердечных сокращений начинает увеличиваться после 6-го дня и достигает уровня плацебо в течение 10 дней после начала лечения. Частота сердечных сокращений ниже 40 уд/мин наблюдалась редко. Задержки атриовентрикулярной проводимости в большинстве случаев проявлялись в виде атриовентрикулярных (АВ) блокад первой степени (удлиненный интервал PR на электрокардиограмме). В клинических исследованиях АВ-блокады второй степени, обычно I типа Мобитца (Венкебаха), наблюдались менее чем у 1,7 % пациентов на момент начала лечения. Большинство брадиаритмических явлений или задержек атриовентрикулярной проводимости были бессимптомными, преходящими, исчезали в течение 24 часов и не требовали прекращения лечения. При возникновении симптомов после приема дозы (головокружение, несердечная боль в груди и головная боль) следует начать соответствующее клиническое лечение и продолжать наблюдение до устранения симптомов. При необходимости снижение частоты сердечных сокращений, вызванное сипонимодом, может быть отменено парентеральным введением доз атропина или изопреналина. Рекомендации по началу лечения у пациентов с некоторыми ранее существовавшими сердечными заболеваниями