Состав — СР-Кларен

Сообщения о псевдомембранозном колите, варьирующем по тяжести от легкой степени до угрожающего жизни, поступали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. При использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе СР- Кларен, сообщалось о развитии диареи, вызванной Clostridioides difficile (CDAD) и варьирующей по тяжести от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Прием антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника, что приводит к повышенному росту C. difficile. Необходимо учитывать возможность возникновения CDAD у всех пациентов, которые страдают от диареи после приема антибиотиков. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку были зафиксированы случаи возникновения CDAD спустя два месяца после приема антибактериальных препаратов. Колхицин. В постмаркетинговых отчетах сообщается о токсичности колхицина при одновременном приеме кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, некоторые из таких случаев возникали у пациентов с почечной недостаточностью. У некоторых таких пациентов были зафиксированы случаи летального исхода. Одновременный прием кларитроми цина и колхицина противопоказан. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с триазолобензодиазепинами, такими как триазолам и мидазолам для внутривенно го или оромукозального введения. Удлинение интервала QT Удлинение реполяризации миокарда и интервала QT, свидетельствующие о риске развития сердечной аритмии и двунаправленной тахикардии ( torsades de pointes ), наблюдались при лечении мак ролидами, включая кларитромицин. Вследствие того, что следующие ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая двунаправленную тахикардию ( torsades de pointes )), кларитромицин следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:
• пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;
• кларитромицин не следует давать пациентам с гипокалиемией и гипомагниемией;
• пациенты, параллельно принимающие другие медицинские препараты, действие которых сопровождается удлинением интервала QT;
• противопоказано одновременное назначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином;
• кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или наличием желудочковых аритмий в анамнезе;
• у пациентов, принимающих гидроксихлорохин или хлорохин, из-за потенциального увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смертности. Выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний вследствие применения макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов должно быть уравновешено преимуществами лечения при назначении кларитромицина. Пневмония. В связи с развивающейся резистентностью Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести. Наиболее частыми возбудителями подобных инфекций являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые также могут быть резистентными к макролидам. Следовательно, необходимо проводить исследование на чувствительность. В случаях, если использование бета- лактамных антибиотиков невозможно (например, из-за аллергии), другие антибиотики, такие как клиндамицин могут быть препаратом первого выбора. В настоящее время макролиды используются лишь для лечения отдельных видов инфекций кожи и мягких тканей, таких как инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, угри обыкновенные и рожистое воспаление и в ситуациях, когда невозможно лечение пенициллином. В случае если наблюдаются тяжелые острые реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRES S), применение препарата СР- Кларен следует немедленно прекратить и срочно начать соответствующее лечение. СР- Кларен следует с осторожностью назначать одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4. Также следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидными препаратами, также как линкомицином и клиндамицином. Ингибиторы ГМГ- КоА
• редуктазы ( статины ). Одновремен ное применение препарата СР- Кларен с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата СР- Кларен с другими статинами. Есть сведения о возникновении рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших СР- Кларен и статины. Необходимо мониторировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии. В случае если одновременное применение кларитромицина и статинов неизбежно, рекомендуется выписывать минимальную зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина. Пероральные гипогликемические средства/инсулин. При одновремен ном применении препарата СР- Кларен и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины ) и/или инсулина может возникнуть значительная гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы. При одновремен ном применении препарата СР- Кларен с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения и значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. При о дновременном применении СР- Кларена и пероральных антикоагулянтов необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время. Рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан особенно пациентам с высоким риском кровотечения. Взаимодействи ес другими лекарственными препаратами Применение следующих лекарственных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин. Сообщалось о повышении уровней цизаприд а у пациентов, получающих СР- Кларен и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт» ( torsades de pointes ). Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимающих СР- Кларен и пимозид одновременно. Макролиды влияют на метаболизм терфенадина, вызывая повышение уровней терфенадина в крови, что иногда сопровождалось аритмиями, такими как увеличение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт» ( torsades de pointes ). При проведении исследования с участием 14 здоровых добровольцев, одновременное применение кларитромицина и терфенадина привело к 2-3-х кратному увеличению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не вызвало какого-либо клинически значимого эффекта. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов. Алкалоиды спорыньи. Постмаркетинговые исследования показывают, что одновременный прием кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина приводит к токсическому действию спорыньи, проявляющемуся в виде спазма сосудов, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение препарата СР- Кларен и алкалоидов спорыньи противопоказано. Мидазолам для перорального применения При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500мг два раза в сутки), AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано. Ингибиторы ГМГ- КоА
• редуктазы ( статины ). Одновременный прием препарата СР- Кларен с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как они в значительной степени метаболизируются CYP 3 A 4, и одновременное лечение кларитромицином вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии и рабдомиолиза. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применения препарата СР- Кларен невозможно избежать, то прием ловастатина или симвастатина необходимо приостановить на время применения препарата СР- Кларен. Следует с осторожностью назначать СР- Кларен со статинами. В случае если одновременное применение препарата СР- Кларен и статинов неизбежно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина который не метаболизируется CYP 3 A, например, флувастатина. Необходим мониторинг состояния пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии. Ломитапид Противопоказан одновременный прием кларитромицина с ломитапидом из-за возможности значительного повышения уровня трансаминаз. Влияние других ле карственных препаратов на СР- Кларен. Данные наблюдений показали, что одновременное применение азитромицина с гидроксихлорохином у пациентов с ревматоидным артритом связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и сердечно-сосудистой смертности. Из-за потенциального аналогичного риска при применении других макролидов в комбинации с гидроксихлорохином или хлорохином следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска, прежде чем назначать < кларитромицин /эритромицин> любым пациентам, принимающим гидроксихлорохин или хлорохин. Препараты, индуцирующие CYP 3 A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут ускорить метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться отслеживание уровней других лекарственных средств, индуцирующих CYP 3 A, которые могут повышаться вследствие ингибирующего действия кларитромицина на CYP 3 A. Одновременный при ем рифабутина и препарата СР- Кларен приводил к повышению уровня рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в сыворотке с повышением риска увеита. Нижеуказанные препараты влияют или предполагается, что влияют на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозы препарата СР- Кларен или рассмотрение альтернативных вариантов лечения Эфавирен з, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин Сильные индукторы метаболической системы цитохрома P 450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, таким образом снижать его концентрацию в плазме, одновременно повышая концентрацию его активного метаболита (14- OH
• кларитромицина ). Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14- OH
• кларитромицина в отношении различных бактерий отличается, то одновременный прием препарата СР- Кларен и индукторов ферментов цитохрома Р450 может препятствовать достижению желаемого терапевтического эффекта. Этравирин: При приеме этравир ина, экспозиция препарата СР- Кларен снижается, а концентрация его активного метаболита, 14- OH
• кларитромицина, повышается. Так как 14- OH
• кларитромицин менее активен в отношении Mycobacterium avium комплекс ( MAC ), общая эффективность препарата в отношении данного патогена может измениться. По этой причине, для лечения MAC следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Флуконазол Одновременный прием 200 мг флуконазола в день и 500 мг кларитромицина дважды в день у 21 здорового добровольца привел к повышению средней равновесной минимальной концентрации кларитромицина ( C min ) и площади под кривой ( AUC ) на 33% и 18%, соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении фл у коназола. Коррекция дозы препарата СР- Кларен не требуется. Ритонавир Исследование фармакокинетики показало, что одновременный прием 200 мг ритонавира каждые восемь часов и препарата СР- Кларен 500 мг каждые 12 часов, приводит к заметному снижению метаболизма кларитромицина. При этом C max кларитромицина увеличилась на 31%, C min увеличилась на 182%, AUC увеличилась на 77% при одновременном назначении ритонавира. Было отмечено практически полное ингибирование образования 14- OH
• кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы препарата СР- Кларен у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–60 мл/мин дозу препарата СР- Кларен необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с КК <30 мл/мин дозу СР- Кларен необходимо снизить на 75 %. Дозы препарата СР- Кларен, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Аналогичные корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир. Влияние препарата СР- Кларен на другие лекарственные препараты Антиаритмические препараты. В постмаркетинговой практике зафиксированы случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» ( torsades de pointes ) при одновременном приеме кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме препарата СР- Кларен с данными препаратами рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии препаратом СР- Кларен следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. Также существуют сообщения о случаях гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. При одновременном приеме препарата СР- Кларен и дизопирамида следует мониторировать уровень глюкозы в крови. Пероральные гипогликемические средства и инсулин. При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид и препарата СР- Кларен может наблюдаться ингибирование энзима CYP 3 A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы. CYP 3 A -связанные взаимодействия. Одновременное применение препарата СР- Кларен, известного как ингибитора фермента CYP 3 A, и препарата, первично метаболизирующегося CYP 3 A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные реакции. Следует соблюдать осторожность при применении препарата СР- Кларен у пациентов, получающих лекарственные средства – субстраты CYP 3 A, особенно если последние имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин ) и/или экстенсивно метаболизируются этим энзимом. Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 3 A у пациентов, которые одновременно применяют СР- Кларен. Известно или предполагается, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP 3 A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан ), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин ), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не полный. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р 450. Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC) DOAC дабигатран является субстратом для гликопротеина-P (P- gp ), эффлюксного белка-транспортера. Ривароксабан и апиксабан, в метаболизме которых участвует CYP3A4, также являются субстратами для P- gp. Рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения. Омепразол. Имеются результаты исследования на взрослых здоровых добровольцах, котор ые принимали одновременно СР- Кларен (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг в день). При приеме одновременно с препаратом СР- Кларен было отмечено увеличение равновесной концентрации омепразола в плазме ( C max, AUC 0-24 и t 1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение показателя pH за 24 часа в желудке составило 5,2 при приеме омепразола отдельно и 5,7 при приеме омепразола одновременно с препаратом СР- Кларен. Силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием CYP 3 A, а CYP 3 A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромиц ином. Одновременный прием СР- Кларена и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы. При применении этих препаратов одновременно с препаратом СР- Кларен следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила. Теофиллин, карбамазепин. Результаты клинических исследований показывают, что присутствует небольшое, но статистически значимое ( p ≤0,05) увеличение циркулирующей концентрации теофиллина или карбамазепина при одновременном приеме любого из эти х препаратов с препаратом СР- Кларен. Толтеродин главным образом метаболизируется 2 D 6- изоформой цитохрома Р 450 ( CYP 2 D 6). Однако у пациентов без CYP 2 D 6 метаболизм происходит через CYP 3 A. В данной популяции угнетение CYP 3 A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP 3 A, такими как СР- Кларен. Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам ). При одновременном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применени и мидазолама с препаратом CР- Кларен следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.