Тасигна®

мс. В рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки ни у одного пациента не наблюдается абсолютное значение QTcF >480 мс, также не отмечается ни одного случая тахикардии. С ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью иматиниба, получающих нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения, усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии, составляет, соответственно, 5 и 8 мс. Значение QTcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов). При экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала QTcF за вычетом плацебо, составляет 7 мс. (ДИ ± 4 мс.) Ни у одного участника длительность QTcF не превышает 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, случаи двунаправленной желудочковой тахикардии (преходящей или стойкой) не наблюдались. Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна ® применяют неправильно – вместе с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может представлять риск возникновения удлинения QT. Удлинение интервала QT может подвергать пациентов риску летального исхода. Препарат Тасигна ® следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:
• с синдромом пролонгации QT;
• с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.
• принимающих противоаритмические лекарственные препараты или иные вещества, вызывающие удлинение QT. Перед началом лечения препаратом Тасигна ® и далее по клиническим показаниям рекомендуется проводить тщательный мониторинг влияний на интервал Qtc и в сравнении с ЭКГ на исходный момент. До начала приема препарата Тасигна ® необходимо произвести коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии, а затем периодически контролировать уровни этих электролитов по ходу лечения. Реактивация вируса гепатита B У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, такими как нилотиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита B. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита B с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению инфекционного гепатита B, как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита B, при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Специальный мониторинг у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с Ph +, достигших стабильного глубокого молекулярного ответа Пригодность для прекращения лечения Пригодными для прекращения лечения пациентами считаются те, у которых подтверждена экспрессия типичных транскриптов BCR-ABL, e13a2/b2a2 или e14a2/b3a2. Пациенты должны иметь типичные транскрипты BCR-ABL, позволяющие проводить количественный анализ BCR ABL, оценивать глубину молекулярного ответа и определять возможную потерю молекулярной ремиссии после прекращения лечения препаратом Тасигна ®. Мониторинг пациентов, прекративших лечение Регулярный мониторинг уровней транскрипта BCR-ABL у пациентов, пригодных для прекращения лечения, должен выполняться средствами количественного диагностического анализа, прошедшего валидацию для измерения уровней молекулярного ответа с чувствительностью не менее MR4,5 (MR4,5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Уровни транскрипта BCR-ABL должны оцениваться до и во время фазы прекращения лечения. В случаях подтвержденной потери состояния MR4 (два последовательных измерения с интервалом не менее 4 недель, выявившие потерю MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 %IS)) у пациентов с ХМЛ, которые принимали нилотиниб в качестве первой или второй линии терапии или утраты большого молекулярного ответа (БМО = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 %IS) у пациентов с ХМЛ, которые принимали нилотиниб в качестве первой или второй линии терапии, необходимо возобновить лечение в течение 4 недель после выявления потери состояния ремиссии. Во время фазы отсутствия лечения может наблюдаться молекулярный рецидив, данные по долгосрочным исходам пока недоступны. По этой причине крайне важно проводить частый мониторинг уровней транскриптов BCR-ABL и полной развернутой формулы крови, позволяющий выявить возможную потерю ремиссии. Для пациентов, которым не удалось достичь БМО после трех месяцев возобновленного лечения, необходимо провести анализ мутаций в киназном домене BCR-ABL. Взаимодействие с лекарственными средствами Следует избегать назначения препарата Тасигна ® вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение одним из этих средств, рекомендуется, по возможности, приостановить терапию препаратом Тасигна ®. Если временное прекращение приема препарата Тасигна ® невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT. Одновременное применение препарата Тасигна ® с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для пациентов, принимающих препарат Тасигна ®, следует выбирать для одновременного применения альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4. Влияние пищи Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна ® нельзя принимать вместе с пищей. Препарат Тасигна ® следует применять через 2 часа после еды. Не следует принимать пищу, по крайней мере, в течение одного часа после приема дозы. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно смешать с одной чайной ложкой яблочного пюре и принять незамедлительно. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре, также нельзя употреблять никакой другой пищи. Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время. Нарушение функции печени Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба привело к увеличению AUC на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии С max нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22%, соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и/или АсАТ, который более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышал верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышавшим верхнюю границу нормы. Метаболизм нилотиниба происходит, преимущественно, в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью. Сывороточная липаза Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует приостановить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита. Тотальная гастрэктомия Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов. Синдром лизиса опухоли Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, принимавших препарат Тасигна ®.

- впервые выявленная хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) с положительной Филадельфийской хромосомой ( Ph + ХМЛ-ХФ) у взрослых пациентов
• хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) и фазе акселерации (ХМЛ-ФА) с положительной Филадельфийской хромосомой ( Ph + ХМЛ-ФА) у взрослых пациентов, с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб. Данные по эффективности у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза недоступны. Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к нилотинибу либо к любому из вспомогательных веществ

Миелосупрессия Лечение препаратом Тасигна ® часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3 и 4 степени согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Их возникновение чаще у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, в частности, у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует выполнять каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и обычно регулируется временным прекращением приема препарата Тасигна ® или снижением дозы. Удлинение интервала QT Было показано, что препарат Тасигна ® удлиняет фазу реполяризации желудочков сердца, измеряемую как интервал QT на поверхностной ЭКГ, дозозависимым образом. С впервые выявленной Ph + ХМЛ-ХФ, получающих нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения, усредненного по времени интервала QTcF

Препарат Тасигна ® можно применять в комбинации с гемопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или ГКСФ, если это показано клинически. По клиническим показаниям препарат Тасигна ® можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом. Нилотиниб в основном метаболизируется в печени, и ожидается что CYР3A4 будет основным источником окислительного метаболизма. Нилотиниб является субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина ( Pgp ). Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYР3A4 и/или Pgp. Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Нилотиниб назначают в комбинации с иматинибом (субстрат Pgp и CYP3A4), при этом оба препарата оказывают слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивается на 18-39%, а AUC нилотиниба
• на 18-40%. Биодоступность нилотиниба повышается в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин ). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия. Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, уменьшает Cmax нилотиниба на 64 % и уменьшает его AUC на 80 %. Рифампицин и нилотиниб не следует применять одновременно. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость: при повышении рН растворимость снижается. У здоровых лиц, принимавших эзомепразол по 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней, рН в желудке была значительно повышена, но абсорбция нилотиниба снизилась лишь умеренно (снижение на 27% С max и на 34% AUC 0-∞ ). В случае необходимости препарат Тасигна ® можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протонной помпы. Не наблюдается значительных изменений фармакокинетики нилотиниба при однократном приеме препарата Тасигна ® в дозе 400 мг через 10 часов после и за 2 часа до приема фамотидина. Таким образом, при необходимости одновременного применения Н 2 -блокатора, он может назначаться приблизительно на 10 часов раньше либо приблизительно через 2 часа после приема препарата Тасигна ®. Прием антацида (гидроксид алюминия/гидроксид магния/ симетикон ) за 2 часа до или через 2 часа после однократного приема препарата Тасигна ® в дозе 400 мг также не влиял на фармакокинетику нилотиниба. Таким образом, при необходимости, антацид может назначаться приблизительно за 2 часа до или через 2 часа после приема препарата Тасигна ®. Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб Нилотиниб относится к конкурентным ингибиторам CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1, с наиболее низким значением Ki 67 (маркер пролиферативной активности опухолевой клетки) для CYP2C9 ( Ki = 0,13 мкМ ). У больных ХМЛ, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг дважды в день в течение 12 дней увеличилось системное воздействие перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) в 2,6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате системное воздействие других лекарственных средств, прежде всего метаболизирующихся CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ- КоА
• редуктазы ) может быть увеличено при одновременном применении с нилотинибом. Соответствующий мониторинг и коррекция дозы может быть необходима для препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс (включая, но не ограничиваясь альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус и такролимус ) при одновременном применении с нилотинибом. Не обнаружена способность нилотиниба в клинически значимых концентрациях влиять на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина
• чувствительного субстрата CYP2C9. Препарат Тасигна ® можно применять одновременно с варфарином без усиления антикоагулянтного эффекта. Комбинация нилотиниба со статинами, которые в основном выводятся из организма с помощью CYP3A4, может увеличить вероятность развития статин -индуцированной миопатии, включая рабдомиолиз. Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол ), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая, но не ограничиваясь, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид ). Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации нилотиниба в сыворотке крови В случае применения вместе с пищей, абсорбция и биодоступность нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в сыворотке крови. В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP 3 A 4. Пациенты детского возраста Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Патологические лабораторные показатели в виде транзиторного повышения уровней аминотрансфераз и общего билирубина от легкой до умеренной степени отмечались у детей с более высокой частотой, чем у взрослых, что указывает на повышенный риск гепатотоксичности у пациентов детского возраста. Контроль показателей функции печени (уровней билирубина и печеночных трансаминаз) следует проводить ежемесячно или при наличии клинических показаний. Повышение уровней билирубина и печеночных трансаминаз следует корректировать путем временного прекращения приема нилотиниба, снижения дозы и/или отмены нилотиниба. В исследовании, проведенном с участием пациентов детского возраста с ХМЛ, у тех, кто получал нилотиниб, была задокументирована задержка роста. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста у пациентов детского возраста, получающих лечение нилотинибом. Лактоза Поскольку капсулы содержат лактозу, препарат Тасигна ® противопоказан лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)- лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Женщины репродуктивного возраста Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование высокоэффективных противозачаточных средств при терапии препаратом Тасигна ® и до 2 недель после завершения терапии. Во время б еременност и и ли лактации Нет соответствующих данных относительно применения препарата Тасигна ® беременными женщинами. Не следует применять препарат Тасигна ® во время беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же применяется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. Если женщина, принимающая нилотиниб, планирует беременность, можно рассмотреть возможность прекращения лечения, с учетом критериев пригодности к прекращению лечения. Объем данных по беременностям у пациенток, пытающихся достигнуть состояния ремиссии без лечения, ограничен. Если беременность планируется на фазу состояния ремиссии без лечения, женщина должна быть предупреждена о возможной необходимости возобновления лечения препаратом Тасигна ® во время беременности. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Тасигна ® и в течение 2 недель после последней дозы, поскольку нельзя исключить риск для ребенка. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования влияния нилотиниба на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность безопасно управлять автотранспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются. Рекомендации по применению Режим дозирования Терапия должна быть назначена врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ. Дозировка Рекомендованные дозировки препарата Тасигна ® Дозирование у пациентов с впервые выявленной Ph

Хранить при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе Новартис Фарма Штейн АГ Шафхаузерштрассе 4332 Штейн, Швейцария Держатель регистрационного удостоверения Новартис Фарма АГ Лихтштрассе 35 4056 Базель, Швейцария Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства Филиал компании Новартис Фарма Сервисэз АГ в Республике Казахстан 050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95 тел.: (727) 258-24-47 e-mail: drugsafety.cis@novartis.com