Состав — Типанат

2 /доза на прием перорально 2 раза в сутки с 1 по 5 день и с 8 по 12 день каждого 28-дневного цикла, до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемых явлений токсичности. При применении Типаната в сочетании с бевацизумабом для лечения мКРР доза бевацизумаба составляет 5 мг/кг массы тела один раз в 2 недели. Пожалуйста, ознакомьтесь с общей характеристикой лекарственного препарата, содержащего в качестве действующего вещества бевацизумаб. Доза рассчитывается в соответствии с ППТ (см. Таблицу 1). Разовая доза не должна превышать 80 мг. Если прием дозы был пропущен или отложен, пациент не должен принимать пропущенную дозу. Таблица 1. Расчет начальной дозы в зависимости от ППТ Начальная доза ППТ (м 2 ) Разовая доза в мг (2 раза в сутки) Количество таблеток в каждой разовой дозе (2 раза в сутки) Общая суточная доза (мг) 15 мг / 6,14 мг 20 мг / 8,19 мг 35 мг/м 2 < 1,07 35 1 1 70 1,07−1,22 40 0 2 80 1,23−1,37 45 3 0 90 1,38−1,52 50 2 1 100 1,53−1,68 55 1 2 110 1,69−1,83 60 0 3 120 1,84−1,98 65 3 1 130 1,99−2,14 70 2 2 140 2,15−2,29 75 1 3 150 ≥ 2,30 80 0 4 160 Рекомендации по подбору дозы Может потребоваться подбор дозы в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости терапии. Допускается не более 3-х снижений дозы до минимальной дозы 20 мг/м 2 2 раза в сутки. После снижения дозы ее повышение не допускается. В случае развития явлений гематологической и/или негематологической токсичности, следует проводить терапию, соблюдая критерии прерывания и возобновления лечения, а также снижения дозы, указанные в Таблицах 2, 3 и 4. Таблица 2. Критерии прерывания и возобновления лечения при возникновении явлений гематологической токсичности, связанных с миелосупрессией Показатель Критерии прерывания лечения Критерии возобновления лечения a Нейтрофилы < 0, 5 10 9 / л 1, 5 10 9 / л Тромбоциты < 50 10 9 / л 75 10 9 / лa Критерии возобновления лечения применимы к началу следующего цикла для всех пациентов независимо от того, отвечали ли они критериям прерывания лечения. Таблица 3. Рекомендуемое изменение дозы Типаната в случае развития гематологических и негематологических нежелательных реакций Нежелательная реакция Рекомендованные изменения дозы Фебрильная нейтропения Нейтропения 4 степени по классификации CTCAE
• (< 0,5 × 10 9 /л) или тромбоцитопения (< 25 × 10 9 /л), которая приводит к задержке начала следующего цикла более чем на 1 неделю Негематологическая нежелательная реакция 3 или 4 степени по классификации CTCAE
•; за исключением тошноты и/или рвоты 3 степени, которые контролируются соответственно противорвотными или противодиарейными средствами Временное прекращение лечения лечения до тех пор, пока явления токсичности не уменьшатся до 1 степени, или состояние не вернется к исходному уровню При возобновлении терапии разовую дозу следует снизить на 5 мг/м 2 ППТ от предыдущего уровня дозы (см. Таблицу 4). Допускается снижение разовой дозы до минимальной дозы 20 мг/м 2 ППТ два раза в сутки (или 15 мг/м 2 ППТ два раза в сутки при почечной недостаточности тяжелой степени). Не следует повышать дозу после ее снижения.
• Единые терминологические критерии для нежелательных явлений Таблица 4. Снижение дозы в соответствии с ППТ Сниженная доза ППТ ( м 2 ) Разовая доза в мг ( 2 раза в сутки ) Количество таблеток в каждой разовой дозе ( 2 раза в сутки ) Общая суточная доза ( мг ) 15 мг / 6,14 мг 20 мг / 8,19 мг 1-й уровень снижения дозы: с 35 до 30 мг/м 2 30 мг / м 2 < 1,09 30 2 0 60 1,09−1,24 35 1 1 70 1,25−1,39 40 0 2 80 1,40−1,54 45 3 0 90 1,55−1,69 50 2 1 100 1,70−1,94 55 1 2 110 1,95−2,09 60 0 3 120 2,10−2,28 65 3 1 130 ≥ 2,29 70 2 2 140 2-й уровень снижения дозы: с 30 до 25 мг/м 2 25 мг / м 2 < 1,10 25 a 2 a 1 a 50 a 1,10−1,29 30 2 0 60 1,30−1,49 35 1 1 70 1,50−1,69 40 0 2 80 1,70−1,89 45 3 0 90 1,90−2,09 50 2 1 100 2,10−2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 60 0 3 120 3-й уровень снижения дозы: с 25 до 20 мг/м 2 20 мг / м 2 < 1,14 20 0 1 40 1,14–1,34 25 a 2 a 1 a 50 a 1,35–1,59 30 2 0 60 1,60–1,94 35 1 1 70 1,95–2,09 40 0 2 80 2,10–2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a При суточной дозе 50 мг пациентам следует принимать 1 таблетку 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки 15 мг/6,14 мг вечером. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Почечная недостаточность легкой степени (клиренс креатинина (КК) от 60 до 89 мл/мин) и средней степени (КК от 30 до 59 мл/мин) Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени коррекция начальной дозы не требуется. Почечная недостаточность тяжелой степени (КК от 15 до 29 мл/мин) Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется начальная доза 20 мг/м 2 два раза в сутки. Однократное снижение дозы до минимальной дозы 15 мг/м2 два раза в сутки допускается с учетом индивидуальной безопасности и переносимости (см. Таблицу 5). Повышение дозы не допускается после ее снижения. В случае гематологической и/или негематологической токсичности пациенты должны соблюдать критерии прерывания, возобновления и снижения дозы, указанные в Таблицах 2, 3 и 5. Таблица 5. Начальная доза и снижение дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени в соответствии с ППТ Сниженная доза ППТ (м 2 ) Разовая доза в мг ( 2 раза в сутки ) Количество таблеток в каждой разовой дозе ( 2 раза в сутки ) Общая суточная доза (мг) 15 мг / 6,14 мг 20 мг / 8,19 мг Начальная доза 20 мг/м 2 < 1, 14 20 0 1 40 1, 14–1, 34 25 a 2 a 1 a 50 a 1, 35–1, 59 30 2 0 60 1, 60–1, 94 35 1 1 70 1, 95–2, 09 40 0 2 80 2.10–2, 34 45 3 0 90 ≥ 2, 35 50 2 1 100 Снижение дозы: с 20 до 15 мг/м 2 15 мг/м 2 < 1, 15 15 1 0 30 1, 15–1, 49 20 0 1 40 1, 50–1, 84 25 a 2 a 1 a 50 a 1, 85–2, 09 30 2 0 60 2, 10–2, 34 35 1 1 70 ≥ 2, 35 40 0 2 80 a При суточной дозе 50 мг пациентам следует принимать 1 таблетку 20 мг/8,19 мг утром и 2 таблетки 15 мг/6,14 мг вечером. Терминальная стадия болезни почек (КК ниже 15 мл/мин, или требуется диализ) Пациентам с терминальной стадией болезни почек применение препарата не рекомендуется, поскольку данные для этих пациентов отсутствуют. Пациенты с нарушением функции печени Печеночная недостаточность легкой степени Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция начальной дозы не требуется. Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени У пациентов с исходной печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени применение лекарственного препарата не рекомендуется (критерии группы C и D Национального института рака (NCI), определенные как уровень общего билирубина больше чем 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)), поскольку у пациентов с исходной печеночной недостаточностью средней степени на момент начала лечения отмечалась более высокая частота развития гипербилирубинемии 3 или 4 степени, хотя эти выводы сделаны на основании очень ограниченных данных. Пациенты пожилого возраста Коррекция начальной дозы у пациентов 65 лет и старше не требуется. Данные по эффективности и безопасности у пациентов старше 75 лет ограничены. Раса Коррекция начальной дозы в зависимости от расы пациента не требуется. Существуют ограниченные данные о применении трифлуридина и типирацила гидрохлорида у пациентов негроидной расы/афроамериканцев, однако нет оснований ожидать каких-либо различий между этой подгруппой и общей популяцией пациентов. Дети Нет данных о применении препарата Типанат у детей по таким показаниям, как мКРР и метастатический рак желудка. Метод и путь введения Типанат предназначен для перорального приема. Таблетки следует принимать в течение 1 часа после завтрака и ужина, запивая стаканом воды. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Самая высокая доза трифлуридина и типирацила гидрохлорида в ходе клинических исследований составляла 180 мг/м 2 ППТ в сутки. Симптомы НР, которые были зарегистрированы на фоне случаев передозировки, соответствовали установленному профилю безопасности препарата. Основным ожидаемым осложнением передозировки является угнетение функции костного мозга. Лечение Антидоты для лечения передозировки Типанатом отсутствуют. Лечение передозировки должно включать традиционные терапевтические и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию наблюдаемых клинических проявлений и предотвращение их возможных осложнений. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Резюме профиля безопасности Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, получающих Типанат, являются угнетение функции костного мозга и токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта. Трифлуридин и типирацила гидрохлорид в качестве монотерапии Профиль безопасности трифлуридина и типирацила гидрохлорида в качестве монотерапии основан на объединенных данных 1114 пациентов с мКРР или раком желудка в контролируемых клинических исследованиях III фазы. Наиболее частыми НР (≥ 30 %) являются нейтропения (53 % [34 % ≥ 3 степени]), тошнота (31 % [1 % ≥ 3 степени]), повышенная утомляемость (31 % [4 % ≥ 3 степени]) и анемия (30 % [11 % ≥ 3 степени]). Наиболее частыми НР ( ≥ 2 % ), которые приводили к прекращению, задержке, прерыванию лечения или к снижению дозы, были нейтропения, анемия, повышенная утомляемость, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и тошнота. Трифлуридин и типирацила гидрохлорид в комбинации с бевацизумабом Профиль безопасности трифлуридина и типирацила гидрохлорида в комбинации с бевацизумабом основан на данных 246 пациентов с мКРР в контролируемом клиническом исследовании III фазы (SUNLIGHT). Наиболее частыми НР (≥ 30 %) являются нейтропения (69 % [48 % ≥ степени 3]), повышенная утомляемость (35 % [3 % ≥ степени 3]) и тошнота (33 % [1 % ≥ степени 3]). Наиболее частыми НР (≥ 2 %), которые приводили к прекращению лечения, снижению дозы, задержке приема препарата или прерыванию приема трифлуридина и типирацила гидрохлорида в комбинации с бевацизумабом, были нейтропения, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, тошнота и анемия. При применении трифлуридина и типирацила гидрохлорида в комбинации с бевацизумабом отмечена более высокая частота следующих НР по сравнению с монотерапией трифлуридином и типирацил гидрохлоридом: нейтропения (69 % против 53 %), тяжелая нейтропения (48 % против 34 %), тромбоцитопения (24 % против 16 %), стоматит (11 % против 6 %). Резюме нежелательных реакций НР, которые наблюдались у 533 получавших лечение пациентов с мКРР, в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы (RECOURSE), у 335 получавших лечение пациентов с метастатическим раком желудка в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы ( TAGS ), у 246 пациентов, получавших трифлуридина и типирацила гидрохлорида в виде монотерапии, и 246 пациентов, получавших трифлуридина и типирацила гидрохлорида в комбинации с бевацизумабом при мКРР в контролируемом клиническом исследовании фазы III (SUNLIGHT), представлены ниже. НР, которые могут развиваться при применении трифлуридина и типирацила гидрохлорида в качестве монотерапии или при применении бевацизумаба, могут возникать во время лечения этими лекарственными средствами в комбинации, даже если о таких реакциях не сообщалось в клинических исследованиях комбинированной терапии. НР сгруппированы в соответствии с их частотой. Группы частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1 /10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000). Трифлуридин и типирацила гидрохлорид в качестве монотерапии Очень часто (≥ 1/10) Анемия Нейтропения Лейкопения Тромбоцитопения Снижение аппетита Диарея Рвота Тошнота Быстрая утомляемость Часто (≥ от 1/100 до < 1 /10) Инфекция нижних дыхательных путей Фебрильная нейтропения Лимфопения Гипоальбуминемия Дисгевзия Одышка Боль в животе Стоматит Запор Гипербилирубинемия Алопеция Сухость кожи Зуд Сыпь Протеинурия Пирексия Воспаление слизистой оболочки Недомогание Отек Снижение массы тела Повышение уровня печеночных ферментов Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Нечасто (≥ от 1/1000 до < 1 /100) Сепсис у пациента с нейтропенией Инфекция желчевыводящих путей Инфекция Инфекция мочевыводящих путей Бактериальная инфекция Инфекция, обусловленная грибами рода Candida Конъюнктивит Опоясывающий герпес Грипп Инфекция верхних дыхательных путей Раковая боль Панцитопения Эритропения Лейкоцитоз Моноцитопения Моноцитоз Обезвоживание Гипергликемия Гиперкалиемия Гипокальциемия Гипокалиемия Гипонатриемия Гипофосфатемия Чувство тревоги Бессонница Головокружение Головная боль Нейропатия периферическая Парестезия Летаргия Нейротоксичность Вертиго Стенокардия Аритмия Сердцебиение Гипертензия Приливы крови Гипотензия Тромбоэмболия легочной артерии а Дисфония Кашель Эпистаксис Кишечная непроходимость Желудочно-кишечное кровотечение Колит Изъязвление в полости рта Нарушение со стороны ротовой полости Вздутие живота Воспаление заднего прохода Диспепсия Метеоризм Гастрит Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь Глоссит Нарушенная эвакуация содержимого желудка Рвотные позывы Патология со стороны зубов Гепатотоксичность Поражение ногтей Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии б Акне Гипергидроз Крапивница Артралгия Миалгия Мышечная слабость Боль в конечности Боль в костях Дискомфорт в конечностях Мышечные спазмы Почечная недостаточность Гематурия Нарушение мочеиспускания Ухудшение общего физического состояния Боль Ощущение изменения температуры тела Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Повышение уровня С-реактивного белка Повышение уровня креатинина в крови Повышение уровня мочевины в крови Снижение показателя гематокрита Повышение международного нормализованного отношения Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) Инфекционный энтерит Септический шок а Гингивит Дерматофития стоп Гранулоцитопения Подагра Гипернатриемия Чувство жжения Дизестезия Гиперестезия Гипестезия Синкопе Катаракта Диплопия Синдром сухого глаза Нечеткость зрения Снижение остроты зрения Дискомфорт в ухе Эмболия Ринорея Боль в ротоглотке ( орофарингеальная ) Плевральный выпот Асцит Панкреатит острый Частичная кишечная непроходимость Запах изо рта Полип щеки Энтероколит геморрагический Кровоточивость десен Эзофагит Заболевание периодонта Прокталгия Рефлюкс-гастрит Дилатация желчевыводящих путей Пузыри Эритема Реакция фоточувствительности Шелушение кожи Отечность в области сустава Неинфекционный цистит Лейкоцитурия Менструальное нарушение Ксероз Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени Удлинение интервала QT на электрокардиограмме Снижение уровня общего белка Трифлуридин и типирацила гидрохлорид в комбинации с бевацизумабом Очень часто (≥ 1/10) Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Снижение аппетита Диарея Рвота Тошнота Стоматит Быстрая утомляемость Часто (≥ от 1/100 до < 1 /10) Инфекция Лейкопения Лимфопения Дисгевзия Головокружение Головная боль Гипертензия Одышка Боль в животе Запор Изъязвление в полости рта Нарушение со стороны ротовой полости Гипербилирубинемия Алопеция Сухость кожи Артралгия Миалгия Снижение массы тела Повышение уровня печеночных ферментов Нечасто (≥ от 1/1000 до < 1 /100) Инфекция мочевыводящих путей Гингивит Фебрильная нейтропения Панцитопения Гипоальбуминемия Гипергликемия Нейропатия периферическая Парестезия Дисфония Ринорея Колит Вздутие живота Воспаление заднего прохода Диспепсия Метеоризм Зуд Сыпь Поражение ногтей Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии б Мышечная слабость Боль в конечности Протеинурия Менструальное нарушение Пирексия Воспаление слизистой оболочки Боль Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови а Были зарегистрированы случаи с летальным исходом. б Ладонно-подошвенная кожная реакция. Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших трифлуридин и типирацила гидрохлорид в качестве монотерапии, отмечалась более высокая частота развития (≥ 5 %) следующих нежелательных явлений, связанных с терапией, по сравнению с пациентами моложе 65 лет: нейтропения (58,9 % против 48,2 %), тяжелая нейтропения (41,3 % против 27,9 %), анемия (36,5 % против 25,2 %), тяжелая анемия (14,1 % против 8,9 %), снижение аппетита (22,6 % против 17,4 %) и тромбоцитопения. (21,4 % против 12,1 %). При применении трифлуридина и типирацила гидрохлорида в комбинации с бевацизумабом у пациентов в возрасте 65 лет и старше наблюдалась более высокая частота развития (≥ 5 %) следующих нежелательных явлений, связанных с терапией, по сравнению с пациентами моложе 65 лет: нейтропения (75,0 % против 65,1 %), тяжелая нейтропения (57,0 % против 41,8 %), утомляемость (39,0 % против 32,2 %), тромбоцитопения (28,0 % против 20,5 %) и стоматит (14,0 % против 8,9 %). Инфекции Развитие инфекций, связанных с проводимой терапией, более часто отмечалось у пациентов, получавших трифлуридин и типирацила гидрохлорид (5,8 %), по сравнению с теми, кто получал плацебо (1,8 %). В клиническом исследовании в комбинации с бевацизумабом инфекции, связанные с проводимой терапией, возникали с одинаковой частотой у пациентов, получавших трифлуридин и типирацила гидрохлорид с бевацизумабом (2,8 %), и у пациентов, получавших трифлуридин и типирацила гидрохлорид (2,4 %). Протеинурия Развитие протеинурии, связанной с проводимой терапией, более часто отмечалось у пациентов, получавших трифлуридин и типирацила гидрохлорид (1,8 %) по сравнению с теми, кто получал плацебо (0,9 %); все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В клиническом исследовании в комбинации с бевацизумабом сообщалось о связанной с лечением протеинурии 2-й степени тяжести у одного пациента, получавшего трифлуридин и типирацила гидрохлорид с бевацизумабом (0,4 %), таких случаев не было зарегистрировано у пациентов, принимавших только трифлуридин и типирацила гидрохлорид. Лучевая терапия О тмечалась несколько более высокая частота развития всех гематологических НР и НР, связанных с миелосупрессией, у пациентов, которые ранее получали лучевую терапию, по сравнению с пациентами без предшествующей лучевой терапии (54,6 % против 49,2 %, соответственно). Следует отметить, что частота фебрильной нейтропении была выше в группе пациентов, получавших трифлуридин и типирацила гидрохлорид после лучевой терапии, чем у пациентов без предшествующей лучевой терапии. В клиническом исследовании SUNLIGHT для комбинации с бевацизумабом не наблюдалось увеличения частоты развития всех гематологических и миелосупрессивных НР у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, по сравнению с пациентами без предшествующей лучевой терапии в обеих группах: трифлуридин и типирацила гидрохлорид с бевацизумабом (73,7 % против 77,4 %) и у пациентов, получавших только трифлуридин и типирацила гидрохлорид (64,7 % против 67,7 %). Опыт пострегистрационного применения препарата у пациентов с неоперабельным распространенным или рецидивирующим колоректальным раком Были описаны случаи интерстициальной болезни легких у пациентов, получавших трифлуридин и типирацила гидрохлорид после его регистрации. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата Состав для дозировки 15.00 мг/6.14 мг: Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активные вещества: трифлуридина 15.00 мг и типирацила гидрохлорида (эквивалентно типирацилу ) 6. 14 мг; в спомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат (модифицированный, высушенный распылением, 316 Fastflo ), крахмал прежелатинизированный ( Lycatab C), стеариновая кислота ( Kolliwax S Fine ), магния стеарат ( Ligamed MF-2-V); пленочная оболочка: Опадрай 02F580011 белый: гипромеллоза (Е 464), макрогол /ПЭГ (Е 1521), титана диоксид (Е 171), магния стеарат (Е 470b). Состав для дозировки 20.00 мг / 8. 19 мг Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит активные вещества: трифлуридина 20.00 мг и типирацила гидрохлорида (эквивалентно типирацилу ) 8. 19 мг; вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат (модифицированный, высушенный распылением, 316 Fastflo ), крахмал прежелатинизированный ( Lycatab C), стеариновая кислота ( Kolliwax S Fine ), магния стеарат ( Ligamed MF-2-V); пленочная оболочка: Опадрай 02F540033 розовый: гипромеллоза (Е 464), макрогол /ПЭГ (Е 1521), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), магния стеарат (Е 470b). Описание внешнего вида, запаха, вкуса Типанат, 15 мг/6. 14 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «N» на одной стороне и «15» на другой стороне, без физических дефектов. Типанат, 20 мг/8. 19 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой бледно-красного цвета, с гравировкой «N» на одной стороне и «20» на другой стороне, без физических дефектов. Форма выпуска и упаковка По 10 таблеток в блистер из фольги алюминиевый ( Alu-Alu ). По 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона (№20). По 20 таблеток в контейнере из полиэтилена высокой плотности. По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона (№20). С рок хранения 2 года. Не применять по истечении срока годности.